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肝硬化患者应用他汀类药物与门静脉血栓发病率的关系

admin12个月前 (12-13)皮肤科32

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国际肝病-肝脏血管病专栏是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

文章简述

随着影像学技术的发展和影像检查频率的增加，肝硬化患者中门静脉血栓（PVT）检出率有所增加，肝硬化患者PVT的年发病率为1.6%～12.9%（Turon F, et al. J. Hepatol. 2021; 75: 1367-76; Noronha Ferreira C, et al. Liver Int . 2019; 39: 1459-67; Maruyama H, et al. Am. J. Gastroenterol. 2013; 108: 568-74）。PVT可能与肝硬化失代偿和门脉高压有关（Wanless IR, et al. Hepatology. 1995; 21: 1238-47）。他汀类药物的抗血栓形成机制包括抑制凝血酶的生成、增加蛋白C的活性和降低纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性（Nishino M, et al. Circ. J. 2008; 72: 232-7）。尽管有文献显示使用他汀类药物可缓解肝硬化失代偿和门脉高压，但其具有肝脏毒性，故在晚期肝病中的应用受到限制（Bays H, et al. J. Clin. Lipidol. 2014; 8: S47-57）。目前，他汀类药物与PVT发病率的关系尚不清楚。

Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志于2024年1月在线发表了一篇题为《他汀类药物在肝硬化患者中的应用及其与门静脉血栓发病率的关系》的文章，该研究旨在探究肝硬化患者中他汀类药物使用者与未使用他汀类药物者之间PVT发病率的差异。

Waseem等对2016年1月至2021年1月在贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）诊断为肝硬化的成人患者进行回顾性分析。排除肝癌、肝移植史、Budd-Chiari综合征和腹腔内恶性肿瘤的患者。从患者首次入院起进行180天的随访，以确定PVT的发病率。研究采用1：1倾向性评分匹配和Cox比例风险回归模型检验他汀类药物的使用与PVT发病率的相关性。

该研究共纳入2785例肝硬化患者。平均年龄为61.0±12.3岁，平均MELD-Na评分为11.7±6.1，女性占44.3%，白人占63.8%，他汀类药物使用者占23.1%。随访期间共有89例患者发生PVT；与未使用他汀类药物者相比，他汀类药物使用者发生PVT的风险更低（1.3% vs. 3.8%，HR=0.28，95%CI：0.13～0.62，P=0.001）。在对人口统计学、合并症和肝脏失代偿事件进行匹配后，与未使用他汀类药物者相比，他汀类药物使用者发生PVT的风险更低（HR=0.24，95%CI：0.10～0.55，P=0.001）。

综上，使用他汀类药物有助于降低失代偿期肝硬化患者PVT的发病率。然而，该发现仍需通过随机对照研究加以验证。

重要研究结果分析及其临床意义

1.研究设计与筛选流程图

（图源自文献）

在3631例肝硬化患者中，排除肝癌、肝移植史、腹腔内恶性肿瘤、非肝硬化门脉高压（HTN）、Budd-Chiari综合征以及随访数据缺失的患者。研究共纳入了2785例患者，在642例他汀类药物使用者中8（1.3%）例发生PVT，而在2143例未使用他汀类药物者中81（3.8%）例发生PVT。

2.研究人群的基线特征

（表源自文献）

共纳入2785例患者，平均年龄为61.0±12.3岁，1234（44.3%）例患者为女性，1776（63.8%）例患者为白人。与未使用他汀类药物者相比，他汀类药物使用者年龄更大(65.7±9.7 vs. 59.6±12.6，P<0.001)、女性更少(12.2% vs. 7.7%，P=0.02)并且病毒性肝硬化（27.4% vs. 35.6%，P<0.001）、酒精性肝硬化（24.0% vs. 35.0%，P<0.001）和胆汁性肝硬化（6.1% vs. 8.8%，P=0.02）患病率更低。倾向性评分匹配后，他汀类药物使用者的糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和冠心病的患病率更高，而未使用他汀类药物者的PVT、腹水和肝性脑病的患病率更高。

3.他汀类药物使用者与未使用他汀类药物者发生PVT的风险

（图源自文献）

在180天的随访中，共有89（3.2%）例肝硬化患者发生PVT，其中8（1.3%）例为使用他汀类药物、81（3.8%）例为未使用他汀类药物。Kaplan-Meier曲线显示，未使用他汀类药物者的PVT累积发病率高于他汀类药物使用者（log rank，P<0.001）。

4.他汀类药物的使用与PVT发病率的关系

（表源自文献）

单变量模型显示，在180天的随访中，他汀类药物的使用与更低的PVT发病率有关（HR=0.28，95%CI：0.13～0.62，P=0.001）。高脂血症（HLD）与更低的PVT发病率无关（HR=0.77，95%CI: 0.49～1.21，P=0.26）。他汀类药物的使用与PVT发病率的相关性不受包括HLD在内的合并症和肝病严重程度的影响。

（表源自文献）

在NASH患者中，他汀类药物的使用与更低的PVT发病率无关，而在非NASH患者中，他汀类药物的使用与更低的PVT发病率有关。在代偿期肝硬化患者中，他汀类药物的使用与更低的PVT发病率有关（HR=0.30，95%CI：0.09～1.04，P=0.058）；而在失代偿期肝硬化患者中，他汀类药物的使用与更低的PVT发病率显著相关（HR=0.12，95%CI：0.03～0.53，P=0.005）。

总结与展望

综上所述，失代偿期肝硬化患者很少使用他汀类药物，但它可降低PVT的发病率。他汀类药物预防PVT的作用仍需通过更大规模的队列和随机对照研究加以验证。

肝硬化门静脉血栓患病率的多中心研究单位招募

门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科祁兴顺医生正在准备发起一项全国多中心研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。若您对这项研究感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。

联系人：李医生

邮箱：1208594776@qq.com

微信：lqq52708

译文作者

任芷漫，北部战区总医院消化内科，大连医科大学研究生院。

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审

祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师。中国科协十大代表。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员、微创介入协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。入选2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才、爱思唯尔2021及2022中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度兴辽英才计划青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为48，总共7861次引用。