他汀类药物的肝脏安全性及在不同类型肝病中的应用
作者：高丽丽 山东省千佛山医院平原医院
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导读
他汀类药物（简称他汀）为HMG-CoA还原酶抑制剂，其主要降低总胆固醇（TC）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，还具有保护血管内皮细胞功能、抗炎、稳定粥样斑块等作用。该类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，临床适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等。绝大多数人对他汀的安全性和耐受性良好，少部分会出现不良反应如肝酶异常。那么，他汀对肝脏有什么影响？适于哪些不同类型的肝脏疾病呢？
一、他汀类药物对肝功能的影响
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肝生化指标
肝生化指标包括血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、间接胆红素（IBil）、总胆汁酸（TBA）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白蛋白/球蛋白（A/G）、胆碱酯酶、γ-谷氨酰转酞酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）等，可了解肝脏损伤程度。
（1）反映肝细胞损伤指标：如ALT、AST升高。其中ALT被推荐为肝损害最敏感的指标，受年龄、性别、体重指数（BMI）、饮食习惯等多种因素的影响，也可见于心、脑、肾等其他组织器官损伤或炎症时。
注：单一的轻、中度肝酶升高（即不伴胆红素的升高）并不反映药物真实的毒性。肝转氨酶的升高仅代表肝细胞内酶的释放，并不是评价肝功能的指标。准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间及直接胆红素。
（2）提示胆汁淤积指标：血清ALP升高。
（3）监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如血清TBil。
（4）反映肝脏合成功能的指标：如血清ALB水平和凝血酶原时间。其中凝血酶原时间（PT）是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标。
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他汀肝功能的安全性
使用他汀与血清ALT、AST水平升高相关，所有他汀都可引发肝酶增高，这是一种类效应，且各种他汀之间的肝脏不良反应并无明显差异。性别、年龄、他汀剂量或亲脂性、联合用药及有肝病史是他汀引起转氨酶水平升高的主要原因。
他汀致肝酶水平升高的机制可能与该类药物引起肝细胞膜结构改变而致肝酶的渗漏有关，也可能与肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应、合并脂肪肝、同时使用可能致肝酶升高药物、大量饮酒等有关。
他汀诱导的肝酶异常，尤其是ALT升高是最常见的不良反应，绝大多数升高在3×ULN（正常值上限）以内，升高水平超过3×ULN的发生率约为0.5-3.0%，多发生在开始用药后的3个月内。
多数为单纯的无症状性转氨酶增高，他汀相关的严重肝损害较少见，他汀相关的肝衰竭非常罕见，发生率约为1例/百万人年，目前尚无因他汀所致肝衰竭而死亡的病例。
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处理策略
他汀应用需严格掌握用药指征，严格掌握用药剂量，尽量避免联合用药（如对乙酰氨基酚、大环内酯类抗菌药、非诺贝特等）。
（1）禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因致肝酶水平升高超过3×ULN、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭者。
（2）转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。
（3）ALT、AST升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高者，应减量或停药，可适当用保肝药物治疗。
（4）转氨酶高于10×ULN，则认为出现了他汀的肝毒性，需停药并适当应用保肝药物治疗。一般来说，停药后2-3个月内，转氨酶可恢复正常。
（5）他汀治疗开始前检测肝酶，看有无禁忌症。治疗开始后4-8周复查肝功能，若无异常，逐步调整为6-12个月复查1次；若AST或ALT超过3×ULN，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。
注：美国推荐只在服用他汀前检测肝酶，此后只有当临床需要时才检测，用药后无需常规监测。与欧美国家不同，中国慢性乙型肝炎较多，仍推荐用药后常规定期监测肝酶。
二、他汀类药物在不同类型肝病中的应用
通常下列人群可正常使用他汀治疗：
➤ 孤立性胆红素水平升高，无临床肝病或并发症证据，且血清ALB浓度正常者。
➤ 孤立性GGT水平升高者。
➤ 氨基转移酶水平轻度升高（＜3×ULN）且可归因于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或遗传性原因者。
他汀慎用于慢性乙型肝炎或代偿性肝硬化者。在丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝移植、原发性肝癌者中，他汀的安全性还缺乏更多的临床证据，所以慢性肝病者是否应用他汀仍需慎重选择。
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