他汀种类何其多，龙生七子各不同
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你了解他汀类
降脂药吗？
陈女士是一位高血脂症患者，一直规律服用普伐他汀20mg每天一次治疗。两个月前，因降脂效果不太理想，医院就诊后，医生便将陈女士的药物剂量调整到了40mg每天一次治疗。陈女士遵医嘱用药，把每天一片的药量增加到了每天两片，但她没有注意到的是，带回来的普伐他汀每片剂量并不是原来的20mg，而是40mg。也就是说，陈女士一天服用普伐他汀的剂量高达80mg，如此连续服用了一个月。
一天，陈女士在做完20个深蹲后，突然出现双腿肌肉胀痛，休息后也不能缓解，便立即到医院就诊，查肝功能发现肝酶升高，肌酸激酶也明显升高，医生怀疑为普伐他汀所致的肌病，立即叮嘱陈女士停用目前的药物，并定期复查。
停用普伐他汀后，陈女士的肌肉胀痛症状慢慢缓解了，一个月后复查肝功能，肝酶也恢复正常了。
这是一例很典型的服用他汀类药物后出现肝功能损害及肌病的案例，那么大家对他汀类降脂药又了解多少呢？目前我国上市的他汀类药物有多少种？各种他汀类药物又有什么区别？服用他汀类药物后可能会出现什么不良反应？又该如何处理？
别急，让我一一为大家道来。
01
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什么是他汀类药物？
我们所说的他汀类药物，也就是3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，是临床常用的降脂药，能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG），并且还能轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。他汀类药物在动脉粥样硬化性心脏病的一级预防和二级预防中有非常重要的地位。
02
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这么多种他汀有何区别？
国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
根据药物结构的不同，他汀类药物可以分为亲脂性他汀类药物和亲水性他汀类药物，分类如下：
√亲脂性他汀类药物：洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀；
√亲水性他汀类药物：普伐他汀、瑞舒伐他汀。
亲脂性他汀类药物能够穿过全身各组织细胞的脂质层，对所有细胞均可发挥抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性高于亲水性他汀类药物。亲水性他汀类药物仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成，对其他部位的胆固醇合成影响较小，减小了相关不良反应的发生。
不同种类与剂量他汀类药物的降胆固醇幅度是不同，从下表可以看到，20mg(毫克）每天一次的阿托伐他汀可以使LDL-C降低42%，10mg 每天一次的瑞舒伐他汀可以使LDL-C降低47%，而匹伐他汀加到最大限量4mg/d也只能将LDL-C降低41%，氟伐他汀加到最大限量80mg/d也只能将LDL-C降低38%，所以我们说在给常规剂量的情况下，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的降脂强度相对是最高的。
注：高强度：他汀类每日剂量降低LDL-C≥50%；中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-C 30-50%；低强度：他汀类每日剂量降低LDL-C＜30%。
需要注意的是，他汀类药物存在6%效应，即他汀类药物剂量增加1倍，LDL-C降幅仅增加6%，同时不良反应发生率将显著增加。因此，他汀类药物剂量并非越高越好，在耐受范围内如果降脂水平不达标，建议联合非他汀类降脂药物治疗，如依折麦布。
因此，他汀类药物剂量并非越高越好，在耐受范围内如果降脂水平不达标，一般建议联合非他汀类降脂药物治疗，如依折麦布（一种胆固醇吸收抑制剂）或者降脂针剂PCSK9抑制剂。他汀联合依折麦布可以使LDL-C降低60%，在此基础上联合PCSK9抑制剂可以使LDL-C降低80%！
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何时服用他汀类药物疗效最佳？
人体胆固醇的合成在凌晨（0:00-3:00）的时候达到高峰，为使降脂达到较为满意的效果，往往需要根据药物的药代动力学性质选择合适的时机给药。常用他汀类降脂药最佳服药时间见表2。
半衰期是指药物在体内浓度下降一半所需要的时间，也就是说药物的半衰期越长，它在人体内的作用时间就越长。
阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的半衰期较长，可抑制24小时胆固醇合成，因此降脂作用大，可任意时间服用。
辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀口服吸收快，但半衰期短，为发挥较好的降脂疗效，需要睡前服用。
由于空腹服用，洛伐他汀的吸收降低30%，因此应晚饭后半小时内服用。
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这么多种他汀有何区别？
他汀类药物在肝脏代谢，服用过程中可能会与其他药物发生相互作用，特别是老年人，同时服用多种药物，在治疗过程中需要注意进行药物剂量的调整。各种他汀类药物代谢、排泄比较见表3。
阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀主要在肝脏中经肝药酶CYP3A4代谢，因此这三种他汀类药物与其他药物相互作用较多，在治疗过程中避免与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、环孢素、HIV 蛋白酶抑制剂或奈法唑酮等联合使用。另外，还需注意葡萄柚（西柚）、贯叶连翘等也会抑制CYP3A4酶的活性，需避免与他汀类同服。其他联合用药应及时咨询医生或药师。
瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀较少经肝药酶代谢，与其他药物相互作用较少。
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肾功能不全时应选择哪种他汀？
•肾功能不全时，阿托伐他汀是无需调整剂量的，一般为他汀中的首选；
•氟伐他汀在轻中度肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min)时无需调整剂量，但重度肾功能不全（血清肌酐>260umol/L, 肌酐清除率<30ml/min）禁用；
•洛伐他汀在重度肾功能不全时可能有必要调整剂量；
•匹伐他汀在肾病患者应避免与贝特类联用；
•普伐他汀在严重肾损时应慎用；
•瑞舒伐他汀在轻中度肾功能不全时无需调整剂量，但在重度肾功能损害者禁用；
•辛伐他汀在轻中度肾功能不全时无需调整剂量，严重肾功能不全者慎用，起始剂量应5mg 每天一次。
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服用他汀类药物后
可能会出现什么不良反应？
他汀类药物与肝损害
肝酶异常是他汀类药物最常见的不良反应，血清转氨酶升高大于3倍正常上限的发生率约0.5%-2.0%，多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性，停药后可恢复正常。
用药期间若出现肝区不适，应及时就诊。
对于活动性肝病、包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常上限值的患者不建议使用他汀。
他汀类药物与肌损害
他汀类药物相关的肌损害可表现为：肌痛或乏力、肌炎等肌肉症状，伴或不伴肌酸激酶增高，严重者可出现横纹肌溶解，常有尿色变深呈浓茶样。他汀类药物治疗诱发横纹肌溶解的风险为0.04%-0.20%，相关肌肉症状的发生率总体为1.5%-3.0%、老年人为0.8%-13.2%。
用药期间，若出现不明原因的肌痛、压痛或无力，应及时就诊。
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总结
总结一：不同他汀之间的区别不同
不同的他汀服药时间不同，匹伐他汀、氟伐他汀普通制剂、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀均需要晚上服用，而瑞舒伐他汀和阿托伐他汀、氟伐他汀缓释片可以在一天中的任意时间服用，但需注意每天固定同一时间段服用；
不同他汀的降脂强度不同，给常规剂量的情况下，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的降脂强度相对是最高的，他汀增加剂量一倍，降脂强度的增加幅度不会超过6%，在可耐受剂量的情况下总降脂幅度不会超过55%，而且可能增加毒副作用，一般建议联合胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）、PCSK9抑制剂强化降脂，可使LDL-C降低80%。
不同他汀与其他药物之间的相互作用不同，阿托伐他汀（CYP3A4）、洛伐他汀（CYP3A4）、辛伐他汀（CYP3A4）、氟伐他汀（CYP2C9）与其他药物的相互作用较多，瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀与其他药物的相互作用较少。
服用他汀期间建议监测肝功能，如果出现2次以上丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高至正常上限值的3倍以上需暂时停药；若出现肌肉酸痛或尿色变深呈浓茶样，需及时告知医师评估是否属于他汀引起的肌肉毒性。
总结二：各种他汀类的选择小经验
建议从他汀药物的降脂强度、毒副作用、相互作用、价格，以及患者的服药习惯等多方面综合考虑来选择合适的他汀药物：
1. 可耐受剂量前提下，降脂强度最高的是瑞舒伐他汀、阿托伐他汀；
2. 毒副作用方面，所有他汀都可能引起肝脏转氨酶升高、肌肉酸痛等不良反应，但辛伐他汀不良反应发生率相对较高，匹伐他汀、普伐他汀不良反应相对较轻，老年人若之前使用其他的他汀出现过转氨酶升高或肌肉酸痛，可考虑更换匹伐他汀、普伐他汀；
3. 若患者不习惯夜间服用药物，想白天服用，可选择瑞舒伐他汀和阿托伐他汀、氟伐他汀缓释片，如果选择匹伐他汀、氟伐他汀普通制剂、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀均需要晚上服用；
4. 如果同时服用了很多药物，担心相互作用，可以选择相互作用较少的瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀；
5. 如果您有重度肾功能不全，建议首选阿托伐他汀。
如果您对他汀类药物或其他心血管药物仍有疑惑，欢迎在周三上午咨询药学门诊（心血管用药专科门诊）的李药师^-^
参考文献：
[1] 洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀药品说明书
[2] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中华心血管病杂志,2016,44(10):833-853.
[3] 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2015,54(5):467-477.
[4]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020,48(4):280-286.
作者：庞慧诗
审稿、校对：李佳
编辑：王钰
审核：唐可京 陈杰
