【内科论坛】非他汀类药物治疗血脂异常（下）

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作者：陈俊

本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(03): 176-178

三、依折麦布和PSCK－9抑制剂

近来，非他汀类药物依折麦布和PSCK－9抑制剂的临床研究备受瞩目。进一步降低终点事件：依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验(IMPROVE－IT试验)[6]是第一个有重要影响的非他汀类药物研究。该研究显示在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中辛伐他汀＋依折麦布较单用辛伐他汀能显著降低心血管事件发生率而不增加不良事件发生率。另一个给血脂领域带来冲击的是2016年11月在AHA年会上发布的全球血管内超声评估PCSK－9抑制剂逆转斑块研究(GLAGOV研究)[7]，该研究显示他汀类加用PCSK－9抑制剂evolocumab可以使LDL－C平均水平降至更低，同时逆转动脉粥样硬化斑块。研究未发现平均LDL－C水平达0.94 mmol/L时有安全问题。对LDL－C<1.8 mmol/L亚组的分析表明，LDL－C水平越低，斑块体积缩小越明显。非他汀类药物相关临床研究结果具有重要意义：(1)通过干预胆固醇代谢达到降低LDL－C目的，为胆固醇学说提供支持；(2)研究显示LDL－C降低与心血管事件降低直接相关，并提示"LDL－C更低一些更好"，为强化降脂理念提供支持；(3)为强化降脂提供新手段，同时也为不能耐受大剂量他汀类药物治疗者提供了有效的替代方案，使强化降脂真正落到实处。

目前，在新型非他汀类药物应用推荐上，各国指南基本一致，首选推荐他汀类强化，在治疗后不达标患者推荐应用依折麦布和PSCK－9抑制剂。虽然，立足于现有临床证据的指南目前仍以他汀类首选和目标值界定推荐新型非他汀类药物应用；但新的研究结果已经对这种理念形成冲击：在极高危患者血脂管理上，联合用药强力降脂将挑战传统单一他汀类药物强化策略；在靶目标值上，非他汀类药物使我们有能力更大程度降低LDL－C水平，因此我们可以做到真正用获益大小或可接受副作用来定义LDL－C最佳靶目标值。非他汀类药物出现使我们有能力突破他汀类药物治疗瓶颈，改变我们对调脂强度和广度的界定。随着相关研究进一步深入，可能改变我们关于血脂管理的一些理念。

四、我国成人血脂异常防治指南(2016)及选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用专家共识

我国2016血脂指南在极高危患者治疗推荐中强调权衡利弊即注意调脂效益和副反应的兼顾，以中等剂量他汀类启动治疗，以LDL－C靶目标(<1.8 mmol/L)引导治疗[3,8]。由于我国LDL－C水平基线稍低，如按指南建议对于典型极高危ACS或冠心病＋糖尿病患者，中等剂量他汀类能使多数患者达标，这致使我国极高危患者多数实际只接受单一中等剂量他汀类药物治疗。而2013 ACC/AHA指南对所有ASCVD患者推荐不考虑LDL－C水平直接大剂量他汀类药物治疗。2016欧洲心脏病学会(ESC)血脂指南也加大了降脂强度：对ACS患者推荐直接他汀类剂量强化，非ACS以LDL－C靶目标(具体值＋幅度)引导强化。在较高LDL－C患者以LDL－C具体值靶目标而在LDL－C较低患者要求LDL－C降幅>50%，这对于绝大多数患者需要大剂量他汀类药物才能达到。尽管ACC/AHA和ESC以不同的方式解读强化，但在实践中的实际效果是相近的。这是我国指南和欧美指南最重要的区别。

我国指南这一推荐与血脂管理高危强化的现代理念似乎不符，指南中提到最有说服力的理由是依据心脏保护研究2－治疗HDL－C降低心血管事件(HPS2－THRIVE研究)[9]国人应用他汀类药物副反应明显高于欧美人群，因而不适合大剂量他汀类药物治疗。如果仅仅是副反应增加，我们似乎可以通过联合用药规避风险而坚持高危强化原则，但强化降脂的中国ACS患者强化降脂干预研究(CHILLAS研究)[10]并未显示国人高剂量他汀类药物强化能提供更多获益，主要基于此，我国血脂异常防治指南在极高危患者中既没有推荐大剂量他汀类药物，也未建议应用中等剂量他汀类＋依折麦布进行强化降脂。

2015年我国发表的"选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用专家共识"的观点则与我国血脂指南不同[11]，共识建议依折麦布"与常规剂量他汀类联合用于ACS患者预防心血管事件"。常规剂量他汀类＋依折麦布用于ACS治疗的推荐来源于IMPROVE－IT研究的直接证据，共识做了联合首选推荐。目前，虽然国际上他汀类强化研究不是都得出阳性结果，但所有研究有利于强化的趋势是明显和一致的，对于极高危患者应用强化降脂策略应该说已经达成了共识。对比这些研究，CHILLAS研究设计上还存在样本量较小、强化力度不够、随访时间较短、非盲设计、他汀类应用种类不一等欠缺。笔者认为，我们现在还不能仅用"中国人群特点"来解释它们间结果的不同。况且，国人强化他汀类研究的阴性结果并不等同于他汀类＋依折麦布强化后也无获益。如果副作用可接受强力降脂也应该是中国极高危患者的首要考虑。目前尚没有强化他汀类和中等剂量他汀类＋依折麦布治疗的对照研究，IMPROVE－IT研究分析资料显示，加用依折麦布所致LDL－C下降比例和心血管事件降低率成正比，提示依折麦布效果来源于LDL－D降低并可以与他汀类效果媲美。另外，横向比较中等剂量辛伐他汀＋依折麦布治疗的IMPROVE－IT研究和单纯辛伐他汀强化的替罗非班到辛伐他汀研究(A to Z研究)和辛伐他汀和叶酸/维生素B12降低胆固醇和高半胱氨酸效果研究(SEARCH研究)，联合用药结果并不次于单纯他汀类强化治疗。由于中国人群他汀类治疗后心血管风险不低于甚至可能高于欧美人群[9]，极高危者在他汀类应用时以副反应大回避强化并不是一个上上之策。笔者认为在国人ACS患者中选择中等剂量他汀类＋依折麦布联合应用作为一线首选是合理的。中等剂量他汀类＋依折麦布可能是真正符合极高危中国人特点的首选调脂策略。

五、未来展望

非他汀类药物应用很可能给降脂领域带来革命性改变。血脂管理未来如何发展，个人认为主要可能有3个发展方向：(1)以胆固醇为中心进行血脂管理。抑制合成、抑制吸收和促进LDL－C消除的他汀类、依折麦布和PSCK－9抑制剂将成为未来血脂干预的三驾马车。(2)个体化策略的出现。患者对他汀类的反应存在很大的个体差异，一般将其归因于胆固醇代谢不同环节的障碍。而他汀类、依折麦布和PSCK－9抑制剂分别对应于不同环节，3种药物针对不同的胆固醇升高机制可能各有其特效人群。更精准高效的个体化血脂管理将提上日程。(3)强化降脂时代到来。非他汀类药物的出现使我们能够通过联合用药将血脂控制到我们希望的水平，以血脂水平为靶点设定的RCT出现。药物、血脂水平控制、斑块控制、斑块消退和心血管发病的关系将被明确，强化降脂的界限和适合降脂人群将被确定。强化降脂可能不仅仅应用于高危患者，对于新生斑块以逆转斑块为目的强化干预提上日程。高强度强化降脂使高危患者心血管事件风险进一步降低，而强化降脂界限前移逆转早期斑块使根治ASCVD成为可能。我们现在的以他汀类为基石的血脂管理策略可能因非他汀类药物的出现而发生改变，强化降脂时代的曙光已经展露。

参考文献（略）