他汀类——经典有效降脂药物
汇报人：黄颖
Part 1 臭名昭著的胆固醇
一、胆固醇的发现
早在18世纪人们已从胆石中发现了胆固醇,1816年化学家本歇尔将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。
二、胆固醇的作用
胆固醇是哺乳类动物细胞膜的基本结构单元之一，也是生物合成各种甾体类激素、胆汁酸以及维生素D的前体。
人体内胆固醇相对含量最高的器官是大脑，传递信息的神经细胞膜的结构与功能都与胆固醇密切相关。
三、胆固醇高的不利影响
不正常的胆固醇代谢易造成血管内壁的胆固醇沉积，形成动脉粥样硬化，引起冠心病等疾病。高胆固醇是心梗的重要原因。
Part 2 他汀类药物的发展
魏尔啸胆固醇假说1856年
魏尔啸认为血液里的游离胆固醇在动脉血管壁上的沉积是造成动脉血管硬化和冠心病的直接原因。
这是一个超越时代的大胆假设，一直到100年后，研究人员从酵母菌的提取物中分离出了甲羟戊酸，证实是胆固醇生物合成的中间产物，基础医学对于胆固醇代谢和调控的研究才进入一个新的时代。
胆固醇与冠心病之间的联系也从一个原始的假说逐步上升为医学界普遍接受的理论。
远藤章团队发现美伐他汀1973年
1959年，德国马普研究所的研究人员发现了在胆固醇生物合成中起重要作用的物质——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG- CoA reductase）。而内源性胆固醇合成的决速步骤由该酶催化，所以要降低血液里的胆固醇含量需要该酶的抑制剂。
日本生物化学家远藤章及其团队筛选了6000多种不同的微生物。终于，在1973年从桔青霉菌中找到了第一个天然的HMG- CoA还原酶抑制剂——美伐他汀。（见左上图）
1978年，默沙东实验室的科研团队从土曲霉菌中分离出了洛伐他汀（见左下图），区别是洛伐他汀的3号位上多了一个甲基。
洛伐他汀成为第一个上市的他汀类药物1987年
长期服用高剂量美伐他汀的实验用狗患恶性肿瘤的比例升高，只能停止临床试验，连带洛伐他汀的实验也被理所应对的终止。
科研需要直觉，但更需要数据。洛伐 他汀的临床试验于1983年底重新启动。数据结果显示，洛伐他汀对人体也是安全的，不会致癌。
就因为洛伐他汀多了一个关键性的甲基，1987年，它经FDA批准成为第一个上市的他汀类药物。
辛伐他汀上市批文，打造经典1991年
在进行洛伐他汀临床试验的同时，默沙东实验室又找到了一个更加安全有效的HMG- CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀。辛伐他汀与洛伐他汀的差别在于：又多了一个甲基。
实验数据显示，辛伐他汀是一个功能强大的降胆固醇药物，更重要的它是一个安全且更有效的降胆固醇新药，于1991年底获得FDA的上市批文，中文商品名为舒降之。
益适纯一波四折，成功上市2002年
在20世纪80年代末期，先灵葆雅制药公司锁定了冠心病研究领域的另一个热门靶点——乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）。
团队科研人员设计的新型化合物在生物测试中都没有呈现出预期的生物活性。后来的研究结果也证实了ACAT与胆固醇的吸收确实没有必然的联系。
一次偶然的机会，团队的科研人员通过化学修饰，合成出了体内活性比原先的临床候选药物高出400倍的新化合物——益适纯。
多年后也搞清楚了益适纯的生物靶标是胃肠道里一个重要的胆固醇输送蛋白。
葆至能临床验证成功2014年
从机理上看，益适纯抑制胃肠道对外源性胆固醇的吸收，应该能与抑制内源性胆固醇合成的他汀类药物起到互补的作用。而实验证明，益适纯与辛伐他汀联合使用可以有效地降低胆固醇，但并不等于能降低冠心病患者心梗的风险。
通过长达9年的临床试验，于2014年，美国心脏协会公布了数据，辛伐他汀与益适纯的复合制剂葆至能可显著减少高危冠心病患者的心血管事件。
葆至能可以同时抑制胆固醇的内源性合成与外源性吸收，在高胆固醇和冠心病的治疗上又向前迈进了一大步。
在过去的30年里，美国65岁以上的老人服用他汀类药物的比例已经逐步上升到接近50%，在同一时期内，这个年龄组的心脏病死亡率持续显著下降。毫无疑问，服用他汀类药物所带来的整体人群的胆固醇水平降低起到了非常积极的作用。
Part 3 他汀类药物研究进展
一、降脂作用机制
胆固醇合成过程关键步骤：
HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转化成中间产物甲羟戊酸。
他汀类具有与HMG-CoA相似的结构；
与HMG-CoA还原酶亲和力高；
发生竞争性抑制，使肝脏合成胆固醇受阻。
反射性引起细胞表面低密度脂蛋白(LDL）受体表达增强，促进肝细胞对血浆中LDL的清除。
还能有效降低血浆甘油三酯 (TG) 和极低密度脂蛋白 (VLDL) 水平, 轻度增加高密度脂蛋白 (HDL) 的水平*
二、药理作用及应用
2.1 调脂作用
主要用于高胆固醇血症等疾病的临床治疗,具有非常显著的血脂调节作用
注：高脂血症是一个慢性代谢异常疾病，目前只能依靠降脂类药物和生活方式的改变进行控制。
2.2 非调脂作用
2.2.1 改善血管内皮功能
高胆固醇血症、高血压、糖尿病等可造成内皮功能与结构的损害, 导致血管损伤。他汀类可以在对血脂不产生明显作用的情况下改善损坏内皮细胞的功能。
2.2.2 抗炎与抗氧化作用
他汀类药物抗炎作用与抑制炎症因子、趋化因子和黏附分子的表达, 降低巨噬细胞活性, 抑制炎性因子渗出等相关，抗炎作用独立于降脂作用。
2.2.3 防治动脉粥样硬化作用
目前认为, 在急性冠脉综合征期, 他汀类可以改善内皮细胞的合成与分泌, 来稳定动脉粥样硬化病灶，也可以通过抗炎与抗氧化作用间接起到防治动脉粥样硬化的作用
2.2.4 抗肿瘤作用
影响细胞周期包括抑制肿瘤细胞的增殖和诱导其凋亡。
抑制肿瘤新生血管的生成。
降低肿瘤细胞侵袭和转移。
除了上述多效性作用外, 他汀类临床应用在抗骨质疏松, 抗高血压、糖尿病血管病, 免疫抑制, 预防败血症等方面也展示出良好的疗效。
三、不良反应
包括肝毒性, 过敏反应, 眼外肌麻痹, 关节痛, 他汀类药物相关性肌病, 性功能障碍, 多尿, 以及腹痛、腹泻、急性胃绞痛、恶心、消化不良等消化系统表现。
服用时谨遵医嘱，出现不良反应及时就医
Part 4 总结
一、降脂是一个长期过程
血脂达标停药后还会反弹，尤其是糖尿病、冠心病和卒中患者，即使血脂恢复正常，也需要继续服用他汀类药物，同时定期检测血脂水平。
二、开发创新
他汀类药物现已作为治疗血脂异常、减少心血管病事件、降低冠心病死亡率的首选药物。
但它的多效药理作用无法充分的发挥出来, 因此我们还要加强对他汀类药物的机制的研究, 从而使其应用范围更加的广泛。
与新型冠状病毒研究相结合。
对有潜在心血管疾病的新型冠状病毒肺炎个体的观察研究表明，他们患严重心血管疾病和死亡的风险增加。心血管疾病患者存在明显的易患新型冠状病毒肺炎并发症和死亡率。
他汀类药物因为它不仅降低了心血管并发症的风险，而且可能具有独立的抗病毒、抗炎和抗血栓作用，可以作为尝试作为防治新冠肺炎的药物。
三、仔细验证
我们不能轻信那些看似无关紧要的修饰和改动，安全评估报告可能要泼你一头冷水；我们也不能放弃几乎相同的衍生物，药效研究的结果也许会给你一个惊喜。
参
考
文
献
•[1]王芳,蔡璐,蔡丰丰,余自成.甲羟戊酸途径抗肿瘤机制的研究进展[J].世界临床药物,2018,39(01):59-61+72. •[2]万瑞融,黄振光,丘岳,王希斌.他汀类药物多效性的研究进展[J].内科,2013,8(03):300-301. •[3]章龙平.他汀类药物药理作用、临床应用及不良反应的研究进展[J].内科,2015,10(01):103-106. •[4]田浩,孙鑫,田野.他汀类药物临床多效性研究进展[J].医学综述,2017,23(15):3056-3061. •[5]鞠衍松,赵新玲,张大卫.瑞舒伐他汀对冠心病患者调脂、非调脂作用及对动脉粥样硬化的逆转作用和安全性研究[J].中国实用医药,2020,15(01):122-123. •[6].Radenkovic, D., et al., Cholesterol in Relation to COVID-19: Should We Care about It? Journal of clinical medicine, 2020. 9(6): p. 1909.
稿件编辑：鲁家余
