他汀类药物真的需要夜间服用吗？这5大“讲究”你不可不知！
仅供医学专业人士阅读参考
叮~他汀类药物临床应用的五大细节，请查收~
临床工作中，我们会遇见外周血管疾病（如下肢动脉粥样硬化闭塞症）患者，与冠状动脉粥样性硬化症患者治疗类似，药物治疗方案中一般会包含有他汀类药物。
在临床查房与医生、患者交流过程中，常有医生和患者会问如下问题：
患者一：我之前吃辛伐他汀要求是晚上吃，为什么这次你给开的阿托伐他汀却让我一天任意时间吃都可以呢？
患者二：我之前吃的是瑞舒伐他汀，为什么这次住院给我换成了阿托伐他汀呢？
医生一：这个患者肝功能不好，该选用哪种他汀呢？
医生二：匹伐他汀经过肝酶代谢吗？这个患者合并用药比较多，选用匹伐他汀会有相互作用吗？
通过收集临床工作中医生和患者比较关注的问题，小编总结成文一篇，分享给大家~
细节一
他汀类药物真的要在夜间服用？
由于胆固醇合成通常在晚上达到高峰，而各种他汀类药物的半衰期和作用持续时间不同，选择给药时间至关重要。为了使药物的血浆峰浓度与达峰时间与胆固醇合成高峰同步，通常推荐患者在夜间或睡前使用半衰期较短的他汀类药物，如辛伐他汀；但是一些他汀的半衰期和持续时间较长，如阿托伐他汀，可以在一天中的任一时间服用。
研究结果发现，辛伐他汀的晚上给药与早晨给药相比，前者的总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇降低的幅度更大。而一项关于阿托伐他汀的小型研究发现，早晨与夜间用药之间的差异没有统计学意义。
他汀类药物的服药时间对临床结局是否有重要意义？对于这个问题，目前尚不明确，建议临床使用时按照说明书推荐的他汀类用药时间给药（表1）。
另外，因食物会增加洛伐他汀的吸收，故该药应该随晚餐服用。
表1 不同他汀类药物的药学特性
注 * 阿托伐他汀80mg 国人经验不足，须谨慎使用；** 辛伐他汀80mg的会增加肌肉疾病的风险，FDA不推荐。
细节二
他汀类药物剂量之间的等效换算
《美国血胆固醇管理指南（2018年）》将不同种类、不同剂量的他汀类药物的降胆固醇作用分为高强度，中等强度和低强度他汀3组，当从一种他汀类药物换为另一种他汀类药物时，可以根据此来调整不同种类他汀换算时的剂量，详见表2。图1直观地呈现了不同种类他汀药物降低同等幅度的LDL-C所需要的等效剂量。
高强度他汀只有瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，其中瑞舒伐他汀比阿托伐他汀稍微更强效。
表2 不同种类他汀降低LDL-C的强度
a.阿托伐他汀80mg，须谨慎使用; b.瑞舒伐他汀40mg、普伐他汀80mg 未获得CFDA批准；c.辛伐他汀80mg的会增加肌肉疾病的风险，FDA不推荐。
图1 不同种类他汀降低LDL-C的幅度的等效剂量
细节三
他汀类药物与其他药物/食物间的相互作用
▎与药物之间的相互作用
洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要被肝酶CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂（如阿奇霉素等大环内酯类抗生素、伊曲康唑等吡咯类抗真菌药物及环孢素等）可能会抑制他汀类药物的代谢，使他汀类药物的血药浓度升高，发生肌肉毒性风险增加。当无法避免同期使用CYP3A4的较强抑制剂时，优选选择不经CYP3A4代谢的普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
钙通道阻滞剂如维拉帕米、地尔硫卓及氨氯地平等是CYP3A4中度抑制剂，与其合用时，辛伐他汀的日剂量不应超过20mg。
环孢素是CYP3A4、CYP2C9及肝细胞膜外排转运蛋白有机阴离子转运多肽（OATP）的抑制剂，OATP可调节肝脏对氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀的摄取。同时使用环孢素可使氟伐他汀的血药浓度增至2倍，使瑞舒伐他汀和匹伐他汀的血药浓度增至3-10倍或更多。所以对于应用环孢素的患者，普伐他汀是首选的他汀类药物。
氟伐他汀经CYP2C9代谢，利福平作为CYP2C9的诱导剂可以减少氟伐他汀的生物利用度的50%。
他汀类药物与吉非贝齐或贝特类合用（优选非诺贝特），可使肌肉毒性的发生率增加。目前虽然几乎没有证据可以支持使用某种他汀类药物优于另一种，但是通常推荐先使用普伐他汀或氟伐他汀。
▎与食物之间的相互作用
葡萄柚汁会抑制CYP3A4，但若每日摄入葡萄柚汁的量小于等于250ml，或者进食的葡萄柚小于等于半个，一般不太可能增加不良相互作用或肌肉损伤的风险。但是若是大量饮用（>1000ml/天）则可能会抑制经CYP3A4代谢他汀类药物的消除，增加不良反应发生的风险。
细节四
他汀类药物的不良反应
他汀类药物的不良反应较少发生，其中肌肉不良事件仍然是他汀类药物的重要副作用。此外，肝功能障碍也是一个大家比较关注的问题。
▎肌肉不良事件
他汀类药物的肌肉相关不良事件相对少见，肌痛和肌病的发生率为2%-11%，但重度肌坏死和临床横纹肌溶解较罕见，发生率分别为0.5%和<0.1%。
不建议常规监测他汀类药物治疗者的血清肌酸激酶（CK）水平，但是可以在他汀类治疗开始前，检测基线血清CK水平用于参照，治疗期间应提醒患者注意新发的肌肉疼痛或无力的症状。
普伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀的肌肉毒性似乎比其他他汀类药物小得多。因此，如果患者使用其他他汀类药物时发生他汀类相关肌病（除横纹肌溶解外），可以在停药后症状消退后，就换为这三种他汀。若患者无法耐受每日的给药量，可以尝试隔日或每周1-2次给药，建议选择长效他汀类药物进行隔日给药。
目前辅酶Q10治疗或预防他汀类相关肌病的作用尚不确定。
▎肝功能障碍
研究表明，在接受他汀类药物治疗的患者中，转移酶水平持续升高的发生率为0.5%-3.0%。这种情况主要发生在治疗的头3个月中，且具有剂量依赖性。
2012年，美国FDA修订了他汀类药物的药品说明书信息，仅推荐在开始应用他汀类药物治疗之前进行肝功能检查，且仅在有临床指征时才重复此检查。对于接受他汀类药物治疗的患者，没有必要常规监测肝功能检查结果。
轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患者升高的谷丙转氨酶（ALT）可能会自行下降。
如果患者经2次检查证实，ALT水平升高至正常上限值3倍以上，建议更换为另外一种他汀类药物（如普伐他汀），降低剂量或者采用隔日治疗方案。
目前尚无充分的证据表明不同种类他汀类药物之间肝毒性的差异性。
细节五
他汀类药物在特殊人群中的应用
▎肾功能不全
对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）的患者，首选阿托伐他汀和氟伐他汀，无需调整剂量。如果要使用阿托伐他汀和氟伐他汀以外的他汀类药物，则需要调整剂量，其中普伐他汀可能比其他他汀类更安全。
▎肝功能不全
对于心血管风险高的活动性或慢性肝病患者，需要谨慎使用他汀类药物，因为所有他汀类药物都在一定程度上由肝脏代谢。目前尚无明确的证据支持哪一种他汀类药物更安全。
对于因心血管风险高而需要他汀类药物治疗的慢性肝功能不全的患者，建议使用并非大量经肝脏代谢的药物（如小剂量普伐他汀），根据患者的转氨酶水平逐渐调整剂量。
失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。
参考文献
[1].2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.
Practice Guideline Circulation, 2019, 139(25): e1082-e1143.
[2]. 中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）.中国循环杂志, 2016, 31(10): 937-953.
[3]. Kamal Awada, Maciej Banach. The optimal time of day for statin administration: a review of current evidence. Curr Opin Lipidol. 2018, 29(4):340-345.
[4]. 他汀类药物安全性评价专家共识. 中华心血管病杂志, 2014, 42(11)：890-894.
[5]. 阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，匹伐他汀, 洛伐他汀及血脂康胶囊药品说明书。
医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料（如有）的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。
