可能对新冠肺炎有效的磷酸氯喹，是种什么药？

编审专家：

李瑞麟 合肥市第一人民医院 药剂科 副主任药师

2020年2月17日科技部生物中心副主任孙燕荣在国务院联防联控机制新闻发布会上介绍，已临床应用70多年的抗疟疾药物磷酸氯喹对2019冠状病毒病（Corona Virus Disease 2019,COVID-19）具有一定疗效。专家推荐应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床试用范围。在此次新闻发布会前，中国武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究已发现磷酸氯喹在体外试验能有效抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）。

为什么选中磷酸氯喹？

专家选中磷酸氯喹，最主要的考虑有两点：有效性，安全性。

孙燕荣介绍，科研攻关组组织全国科技力量，层层筛选，从几万个药物到几千，到几百，到几十，到几个，于是，磷酸氯喹这样一个名副其实的老药出现在我们面前，也为我们带来了新的希望。据了解，我国组织北京、广东和湖南几省十余家医院，联合开展关于磷酸氯喹对于新型冠状病毒病的安全性和有效性评价。从重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标综合研判，磷酸氯喹用药组优于对照组。

选中磷酸氯喹的另一原因是，这是一种在临床上使用了70多年的老药，有大量临床数据保障用药安全。据介绍，目前100余例用药患者中至今没有发现和药物相关的、明显的严重不良反应。既往的研究已经非常明确提示它不仅仅具有抗疟作用，还有广谱的抗病毒作用，另外还有免疫调节作用。 孙燕荣说。

2020年2月15日，由科技部、卫生健康委、药监局等科研攻关组的主要成员单位共同在北京组织召开了一次视频专家会，由中国工程院院士钟南山担任专家组组长，若干位药物研发和临床专家参与专家论证，共同研判磷酸氯喹对于COVID19的疗效。专家组经过认真、细致地研讨最后达成一致意见，认为该药是一个上市多年的老药，用于广泛人群治疗的安全性是可控的。基于前期临床机构所开展的研究结果，可以明确磷酸氯喹治疗COVID19具有一定疗效。基于当前临床救治的迫切需求，专家一致推荐应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床试用范围。

磷酸氯喹是什么药？

磷酸氯喹（Chloroquine Phosphate），常用于治疗恶性疟、三日疟和卵形疟，或治疗肠外阿米巴病如阿米巴肝脓肿等疾病。磷酸氯喹还可用于疟疾症状的抑制性预防。也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病（如日晒红斑）等。

图1磷酸氯喹化学结构式

氯喹主要作用于疟原虫的红内期裂殖体，经48～72小时，血中裂殖体被杀灭。作用机制现在尚未十分清楚，已知氯喹能插入疟原虫DNA的双螺旋结构，与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，使核酸合成的减少从而干扰疟原虫的繁殖，从而有效控制疾病发展。

氯喹是怎么发挥抗病毒作用的？

研究表明，有如下几种机制：

1. 由于氯喹可以改变溶酶体的pH值，对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用，如博尔纳病病毒（Borna Disease Virus）、寨卡病毒等。

2.氯喹可以通过抑制病毒基因表达，影响病毒复制。体内外试验表明，氯喹能干扰HIV病毒包膜蛋白gp120的糖基化，抑制CD4 T细胞内HIV病毒的复制。

3.氯喹作为一种良好的自噬抑制剂，可通过影响自噬反应干扰病毒的感染和复制，如抑制记忆性T细胞自噬而诱导HIV病毒凋亡。动物试验表明，应用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，减轻肺泡上皮损伤。也有报道，氯喹能阻断寨卡病毒诱导的自噬现象，从而抑制病毒复制；小鼠试验中也显示氯喹能切断寨卡病毒自母胎途径垂直感染。

使用磷酸氯喹应该注意哪些问题？

磷酸氯喹的不良反应包括头晕、头痛、眼花、烦躁、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹等。不良反应严重时，可导致视力和听力损害。少数情况下还会引发药物性精神病。

妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋，智力迟钝、脑积水、四肢缺陷等，应禁用。哺乳期女性在使用磷酸氯喹期间应停止哺乳。

儿童用药：新生儿血浆清除率可降低，血清浓度增加，应慎用。

有肝肾功能不全、心脏病、银屑病、精神病等疾病的患者需谨慎使用磷酸氯喹。

磷酸氯喹禁止做静脉注射，也不宜做肌内注射，宜做缓慢的静脉滴注。

磷酸氯喹与保泰松同时使用时，会引起过敏性皮炎；与氯丙嗪合用，会增加肝脏负担；与肝素或青霉素合用，会增加出血机会。因此应尽量避免与这几种药物合用。

磷酸氯喹药物剂型分为片剂和注射液，口服片剂宜在餐后进行，可减轻胃肠道不适。用药期间不宜应饮用乙醇和咖啡，以免加重不良反应。

氯喹药物过量：急性氯喹中毒常是致死性的，其致死量可低至50mg（基质）/kg，迅速出现恶心、呕吐、困倦，继之言语不清、激动、视力障碍，由于肺水肿而呼吸困难，甚至停止，心律失常、抽搐及昏迷。出现这些现象时应立即停药，并作对症处理，特别是维持心肺功能。

【延伸阅读】

人类抗疟药物史——氯喹诞生记

疟疾是一个非常古老的疾病。公元前四世纪，古希腊医生希波克拉底就明确记录了这种疾病的典型症状。公元前2700年，《黄帝内经》也曾描述了疟疾的症状——发热、寒战、出汗退热。直到今天，疟疾仍然是危害人类最大的疾病之一。

1639年，西班牙驻秘鲁总督的夫人患上一种发热病，秘鲁的印第安人送来一种树皮磨成的粉末，她服用后奇迹般地康复了，伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲，后来这种树被命名为金鸡纳树。

1820年，法国化学家佩尔蒂埃与卡芳杜合作，从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁。

1907年，德国化学家P·拉比推导出奎宁的化学结构式；1945年，美国化学家罗伯特·伍德沃德和其学生威廉姆冯多恩合作，首次人工合成了奎宁。

一战时期，来源于东南亚的金鸡纳树原料被切断，由于奎宁这一重要战略物资的供应被切断，德国被迫开始寻找替代物。到1934年，德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一个结构简化但药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。二战时期，美国士兵深受疟疾打击，他们从被俘士兵身上搜到白色药片——氯喹。美国科学家因此合成出氯喹。为二战胜利作出重要的保障。

参考文献

1.国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷.2015年版.北京：中国医药科技出版社，2017.

2.熊方武，余传隆，白秋江，等.中国临床药物大辞典：化学药卷.北京：中国医药科技出版社，2018.

3.http://www.360doc.com/content/16/0514/21/33331208_559153669.shtml

4.向思颖, 张高红, 郑永唐. 氯喹/羟氨喹在艾滋病治疗中的应用研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2017，44(1):13-17.

5.[Wang M, Cao R, Zhang L,et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Res. 2020 Feb 4. [Epub ahead of print]