那些有望治抑郁的老药，是否名副其实？研究速递
医脉通导读
本项全国性的基于人群的对照研究显示，持续使用低剂量阿司匹林、他汀类药物、别嘌醇及血管紧张素能药物时，罹患抑郁的风险有所降低，而持续使用阿司匹林之外的NSAID及高剂量阿司匹林则与罹患抑郁风险的升高显著相关。
基于人群的注册研究并未用于探索现有药物的潜在新适应证，本项研究可能为后续的药物研发开辟了新的思路。
抑郁对患者及社会均造成了沉重的负担，抗抑郁弹药库仍有待进一步扩充。然而，抗抑郁药物的研发极富挑战性，往往周期漫长、成本高昂及前途未卜，很多药物倒在了前临床证据通向临床研究的路上——疗效不满意，或副作用难以预测。
另一方面，在其他很多医学领域，老药新用（drug repurposing）逐渐吸引了研究者的兴趣。这些老药的安全性早已在其他适应证中得到了充分验证，若其药理学效应可以为其他疾病的患者带来获益，相比于从零开始，研发成本将大大降低。就抑郁而言，以下几类老药均拥有一定的抗抑郁证据：
1. 阿司匹林之外的NSAID
抑郁与体内炎症水平升高相关，反映在C-反应蛋白（CRP）及细胞因子水平的升高。一项针对随机对照研究的meta分析显示，非甾体类抗炎药（NSAID）可显著改善抑郁症状，且不升高不良反应风险。然而，该项meta分析所纳入的研究样本量较小，偏倚风险较高，且研究间异质性较高。
2. 阿司匹林
阿司匹林可抑制环氧合酶-1（COX-1）及乙酰化COX-2，阻断花生四烯酸向前列腺素和血栓素A2的转化。阿司匹林在低剂量（75-150mg/d）时主要抑制COX-1，在高剂量（≥500 mg/d）时也可降低COX-2功能。由于在多个领域内所取得的阳性结果，阿司匹林已被视为「神药」。既往有研究显示，阿司匹林呈现降低抑郁发病率的趋势，但现有证据并不一致，也并无研究探讨阿司匹林剂量与抑郁发病率的相关性。
3. 他汀类药物
他汀类药物具有抗炎作用，进而可能对抑郁产生影响。一项纳入了7项随机对照研究的meta分析显示，相比于安慰剂，他汀类药物与临床抑郁患者心境症状评分的下降有关。一项瑞典注册研究也显示，此类药物对于抑郁或具有保护作用。
4. 别嘌醇
一些证据显示，心境障碍患者存在嘌呤能系统紊乱，如腺苷A2A受体信号传导下降。然而，目前尚无探讨别嘌醇治疗抑郁的随机对照研究。
5. 血管紧张素能药物
很多观察性研究将血管紧张素转换酶基因多态性与抑郁及5-HT/DA能系统联系在一起。近期一项纳入961名个体的病例对照研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与抑郁发病率的下降有关。然而，目前尚无探讨血管紧张素能药物治疗抑郁的随机对照研究证据。
研究简介
为探讨阿司匹林之外的NSAID、低剂量阿司匹林、高剂量阿司匹林、他汀类药物、别嘌醇及血管紧张素能药物能否在群体层面上降低抑郁发病率，来自丹麦哥本哈根大学等机构的研究者开展了一项全国性的基于人群的研究。该研究于9月4日在线发表于Acta Psychiatr Scand.。
通过链接相关数据库，研究者纳入了丹麦1995-2015年间购买过上述药物的所有个体，此前曾购买过至少一次抗抑郁药的个体被排除在外；研究同时随机纳入了丹麦总人口的30%作为对照。研究主要转归为精神科门诊或病房给出的抑郁障碍诊断（ICD编码: DF32-DF33.31），次要转归为复合终点，包括主要转归及使用抗抑郁药。
值得注意的是，为了尽可能避免潜在偏倚的影响，研究者并未将「从未使用上述药物（0张处方）」设为对照，而采用了「1-2张处方」，并对随后患者的续方情况与抑郁发病率的相关性进行了分析。
研究结果
2005-2015年间，共有1 576 253名个体暴露于上述药物。
首先如表1，对于所有药物及所有的分析，从未使用上述药物者罹患抑郁的风险比均显著低于1-2张处方者，即对照。这一点不难理解：上述药物所治疗的躯体疾病（如疼痛、骨关节炎、心血管疾病等）往往伴随着更高的抑郁风险。
表1 药物处方数与罹患抑郁风险比（HR）的相关性（V Kessing L, et al. 2018）
趋势检验显示，对于低剂量阿司匹林、他汀类药物、别嘌醇及血管紧张素能药物而言，持续用药者罹患抑郁的HR相比于未用药时呈下降趋势，即便在调整躯体疾病诊断后仍成立。
然而，持续使用阿司匹林之外的NSAID及高剂量阿司匹林则与罹患抑郁风险的升高显著相关。
结论
本项基于丹麦全国性数据的研究显示，患者在持续使用低剂量阿司匹林、他汀类药物、别嘌醇及血管紧张素能药物时，罹患抑郁的风险有所降低。研究者试图通过各种设计尽可能降低混杂因素对结果的影响，包括调整性别、年龄、日历年及躯体疾病因素等，但仍可能存在其他未被调整的混杂因素，这是本项研究的局限性之一。后续仍需开展设计及统计学方法类似的研究，以确认上述发现。
然而，考虑到这些药物相对较弱的循证学证据，能在群体层面上获得与理论推演相符的、如此一致的阳性结果仍令人意外。此外，基于人群的注册研究尚未被用于探索老药的潜在新适应证，本项研究可能为后续的药物研发开辟了新的思路。
文献索引：V Kessing L, Rytgaard HC, Gerds TA, et al. New drug candidates for depression - a nationwide population-based study. Acta Psychiatr Scand. 2018 Sep 4. doi: 10.1111/acps.12957. [Epub ahead of print]
