［胰腺癌精品专题解读］现状、困惑、希望
本期胰腺癌专题共分为六个系列，详细解读了胰腺癌的科研和诊疗现状，并且设计了一条胰腺癌诊疗的全新模式。资料来源于南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心2015年3月的一次内部学术研讨会。
一、胰腺癌的时间跨度与早期诊断
胰腺癌自然发生需要一个漫长的时间：胰腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿瘤获得侵润特征，通常需要12年时间；发生侵润之后到出现转移需要7年，从转移到死亡平均历时3年。
胰腺癌临床时间跨度则短很多：在病人获得诊断之时，仅有10-20%获得外科手术切除的机会。该部分病人术后平均生存16.9-20.2月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至20.1-23.6月。局部晚期不可切除的胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除，生存时间可达20.5月。转移性胰腺癌平均生存5-9月。
以上数字给我们两个重要提示：一是在肿瘤引起症状之前有一个漫长的隐性肿瘤发展过程，通过健康查体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二是迄今胰腺癌的治疗少部分可以获得手术机会，非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。
二、胰腺癌的基因筛查与家族遗传
胰腺癌中有约10%的概率具有遗传特征。对家族中有以下综合征的人群开展重点筛查将有益于胰腺癌的早期发现。目前我国中心城市具备了基因筛查技术，患者若有以下综合征或基因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检，力求早期发现。可以已经明确的胰腺癌相关的遗传综合征有：
1.P-J综合征：对应的基因为STK11，对于65-70岁该综合征病人患胰腺癌的几率为11-36%。
2.家族性胰腺炎：对应的基因为PRSS1,SPINK1,CFTR,对于到了70-75岁年龄的患者，胰腺癌发病率为40-53%。
3.黑色素瘤-胰腺癌综合征：对应的基因为CDKN2a，到了75岁年龄患胰腺癌的几率为17%。
4.Lynch综合征：对应的基因为MLH1，MSH2，到了70岁年龄患胰腺癌的几率为4%。
5.遗传性乳腺-卵巢癌综合征：对应的基因为BRCA1，BRCA2，到了70岁女性患胰腺癌的几率为1.5%。
三、胰腺癌的驱动基因与靶向治疗
胰腺癌的基因谱已经绘制完成，涵盖12个主要信号通路、63个基因变异。发生概率最多的基因为Kras突变，突变率高达90%；TP53突变占50%；SMAD4异常占50-60%；CDKN2A异常占80%。
尽管已经清楚胰腺癌发生发展的关键基因变异，对应的靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令人满意的分子靶向药物提供给胰腺癌患者。
四、胰腺癌诊疗指南与临床路径
美国NCCN2015版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌的诊疗指南与临床路径介绍，这里不复赘述。需要特别说明的有以下几点：
1.可切除性：
由于只有五分之一的胰腺癌病人可能有科学意义上肿瘤完整切除的机会，判断是否能够完整切除十分重要。经过治疗决策前详细的影像学检查与分析，有以下情况之一者考虑为不可切除: 远处转移；肠系膜上动脉包裹 >180，或肿瘤紧贴腹腔动脉干；肠系膜上静脉或门静脉受累；主动脉或下腔静脉侵润或包裹。
2.黄疸问题：
肿瘤引起胆系梗阻可以引起肝功能显著异常、胆管炎、发热等并发症，宜详细甄别，适时采用抗感染及植入支架等措施，为后续治疗提供条件。
3.活检问题：
对于不可切除的胰腺癌，采取化疗或放疗之前，主张活检获得病理诊断，以免误诊误治。
五、胰腺癌常规治疗与疗效评价
1.局限期胰腺癌术后辅助性治疗：
胰腺癌辅助性化疗通常采用吉西他滨或氟尿嘧啶，两者生存时间没有差别，前者副作用略占优势。有文献提示口服氟尿嘧啶类药物（替吉奥）较吉西他滨有更高的两年生存率。术后同步放化疗虽然也列入指南之中，价值不大。2014年JNCI发表了一篇大样本临床研究结果，发现hENT1高表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗更容易获得生存时间的延长，而该项标志对氟尿嘧啶的疗效没有提示作用。因此，作者建议对hENT1高表达者应采用吉西他滨治疗，低表达者推荐氟尿嘧啶。
2.局部晚期不可切除胰腺癌的治疗：
该期胰腺癌通常采用化疗或同步放化疗模式进行治疗。化疗方案主要根据体力状况参考晚期胰腺癌的方案。一项1128例15个随机研究的汇总分析表明，若以生存时间为观察终点，同步放化疗优于单纯放疗，但与单纯化疗没有显著性差别。
3.晚期胰腺癌姑息性治疗：
该期以化疗为主，吉西他滨虽然为最常用的药物，近年发现该药与口服氟尿嘧啶（替吉奥）疗效类似。三药联合（氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）虽然可以获得11.1个月的生存时间，III-IV级骨髓抑制等毒副作用的发生率也很高；吉西他滨联合纳米紫杉醇白蛋白两药治疗，平均生存时间为8.5个月，优于单纯吉西他滨的6.7个月。
综上分析，胰腺癌治疗进展缓慢，长期以来没有突破新进展。所以，美国NCCN胰腺癌指南对各期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设计的临床试验。
六、胰腺癌个体化治疗的新模式
几乎所有人类肿瘤治疗新技术或者新的靶向药物均尝试用于胰腺癌的治疗，不幸的是，任何单一药物或简单的治疗组合均没有获得有临床意义的结果。深入了解胰腺癌的组织结构特点，剖析治疗困难的原因所在，利用当今的临床治疗手段，设计出一套具有内在协同机制的整体治疗新模式，将是可预测未来胰腺癌最值得探索的新方向。
1.化疗的附加作用 ：
除了细胞毒作用以外，某些化疗药物如环磷酰胺、吉西他滨在恰当的剂量下可以通过抑制调节性T细胞的活性发挥免疫增强作用，药物引起的细胞凋亡也可以促进抗原的释放。
2.放疗的附加作用：
低剂量放疗如仅接受2.0 Gy的照射，可以调变肿瘤微环境，使得免疫细胞更容易在肿瘤组织中聚集并发挥免疫抗肿瘤效应；低剂量放疗对部分化疗药物也有协同效应。
3.免疫治疗的困惑与希望：
免疫治疗的范畴很宽泛，目前人们多集中于免疫卡控点抑制剂领域，遗憾的是单一靶点的治疗如采用PD-1或PD-L1抗体均没有显示对胰腺癌的疗效。
胰腺癌治疗现状：迄今为止，找不到一种单一高效的治疗方法；有必要建立一种兼顾科学依据和临床应用的治疗新模式。
我们的个体化整合治疗模式：
在充分了解胰腺癌自身特点和治疗难点的基础上，南京鼓楼医院肿瘤中心设计了一套以个体化疫苗及特异性免疫细胞治疗为主线条的胰腺癌整合治疗新模式，该模式将化疗和放疗的的治疗作用及附加作用均合理地发挥出来，既有独立的抗肿瘤效应，又有巧妙的内在协同作用，目前正在临床观察中，希望在目前胰腺癌非手术治疗的指南推荐基础上，有所超越，走出一条务实而有效的道路。
作者简介
刘宝瑞，主任医师、教授、博士生导师，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任、南京大学临床肿瘤研究所所长，是南京大学、南京医科大学、南京中医药大学博士生导师；先后荣获 中国医师奖、全国医药卫生系统先进个人、江苏省有突出贡献专家、江苏省优秀重点人才、南京市科技功臣等称号，享受国务院特贴。现为国家自然科学基金委员会评审专家，国家科技奖及教育部科技奖评审专家，中华医学会肿瘤专科分会胃肠学组委员，中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术委员会主任委员，江苏省中西医结合肿瘤专业委员会主任委员，江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会副主任委员，江苏省抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员，江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员等学会工作。为16种中文医学统计源杂志编委或特约编委，为10种外文医学杂志特约审稿专家。
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