来源：肺癌康复圈

KRAS突变号称史上最难癌基因，但这个在过去让医生们束手无策的基因突变，如今涌现出众多抗癌药：AMG 510、MRTX-849、RMC-4630、PD-1……最强肺癌控制率达100%！

40年前，科学家发现了KRAS基因突变可能和癌症发生有关。据统计，大约22%的癌症患者都有KRAS突变，尤其是胰腺癌（68%）、胆管癌（27%）和肺癌（17%）……

所以，如果有药物抑制KRAS突变，就能治疗这些患者。

曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，司美替尼、卡比替尼、玻玛西林……但全部失败了。

因此，很多人认为：KRAS基因没有成药性，根本没有药物可以降服它。

但近几年，多个针对KRAS靶点的抑制剂相继研发，让KRAS突变不可成药的魔咒将成为历史。

最不想看到的基因突变—KRAS突变

KRAS属于RAS基因家族主要成员之一，KRAS基因实际上是人体内的一个正常基因，抽烟、遗传等很多因素可以引起KRAS基因中碱基配对发生错误，出现突变。KRAS基因突变占非小细胞肺癌（NSCLC）总数的20%~30%，肺腺癌较高，肺鳞癌中比较罕见，KRAS G12C是最常见的KRAS突变类型。

医生和病人最不愿意看到KRAS基因突变，一方面因为KRAS基因突变是影响TKI类靶向药物疗效的不利因素，只要有KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。另一方面，具有KRAS基因突变的肺癌患者往往化疗药物效果不佳，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。

但是，魔高一尺，道高一丈。在科学家持续不断的努力之下，KRAS这座堡垒终于被轰开了几个小口。最近几年，多个靶向或者免疫治疗药物，在KRAS突变患者身上展现了优秀的临床数据，下面就一起来一探究竟。

AMG 510首造奇迹，单药有效率可达54%

AMG 510是一种新型小分子抑制剂，它可通过对突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸（G12C）进行不可逆的结合，而将其锁定在失活状态。由于它对KRAS G12C有高度选择性，因此AMG 510无论是作为单药，还是与其他靶向疗法和免疫疗法进行组合，都有望带来高度的治疗潜力。据了解，研发公司通过筛选了六百多个化学分子后，才得到AMG 510这个小分子抑制剂。

AMG 510在去年的ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG 510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。

AMG 510是近些年来第一个达到临床阶段的KRAS G12C抑制剂。此外研究还发现AMG 510可以增敏PD-1抗体的疗效，国外已经启动AMG510联合PD-1的临床试验，让我们拭目以待。

更好的消息是，这款有望攻克KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将正式开展临床试验。3月9日，CDE（国家药监局药品审评中心）官网公布，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办，意味着将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者，科普君将会密切关注，及时为大家提供招募信息。

MRTX849后线治疗KRAS，控制率100%

MRTX849是一款针对KRAS G12C突变开发的特异性小分子口服抑制剂。其对KRAS G12C突变体的抑制效果在纳摩尔（nM）水平即可显现，且具非常好的选择性，对KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。此外，MRTX849还具有口服利用度高、半衰期长等多个优点。 下面一起来看一下MRTX849的研究时间轴：

2017Mirati披露了KRAS G12C抑制剂的临床前研究，声称计划下半年获得IND（新药临床试验）申报的候选化合物；

2018.4Mirati公布化合物代号为MRTX-849；

2018.10Mirati递交IND（新药临床试验）申请，30天后获FDA批准；

2019.1MRTX849的I期临床开展；

2019.10MRTX849的I期/II期临床试验数据公布。

一期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估（6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌），而最终的实验数据也是相当完美。

在经过治疗后，6例肺癌患者，3例肿瘤明显缩小，3例病人疾病稳定。12例疗效可评价的患者，抗癌控制率高达100%，肺癌客观有效率为50%。

入组的患者，绝大多数都是至少接受过3种以上不同标准治疗方案失败的难治性晚期癌症病友，入组该临床试验后，依然取得了100%的肿瘤控制，的确是潜在的重磅炸弹级的靶向药。

其中一个典型的病历就是一名61岁的晚期肺癌患者，接受过6种方案的化疗、1种MEK抑制剂靶向治疗、1种PD-1抗体治疗（K药），均失败——6种化疗、1种靶向药、1种免疫治疗，均失败的晚期肺癌，不得不说是极端难治的无药可救的状态，而入组临床试验后，肿瘤缩小62%，且疗效一直保持。

RMC-4630后线控制率67%，联合AMG 510开启新试验，直奔KRAS双靶治疗时代！

RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。这是继去年AMG 510及MRTX849两药问世后，第三个备受瞩目的KRAS药物。

该药的临床试验前期数据共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR为67%。对于KRAS G12C突变患者，DCR达到75%。有望和AMG 510及MRTX849组成治疗KRAS的三叉戟。

值得鼓舞的是，细胞学研究显示AMG 510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS G12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合。因此，科学家们已经准备RMC-4630与AMG 510联合用药，开启KRAS突变双靶治疗的临床试验探索。

KRAS突变更容易从PD-1治疗中获益，免疫治疗不缺席

免疫治疗作为近些年发展的大趋势，对于KRAS突变患者的治疗同样值得关注。研究发现KRAS突变患者的PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高。PD-L1表达和TMB越高，通常免疫治疗效果越好。

而且在2019年底的ESMO免疫肿瘤学大会上报道了K药（帕博利珠单抗）的两个探索性分析，结果显示：K药单药或联合化疗一线（初始）治疗KRAS突变非鳞非小细胞肺癌疗效良好，客观缓解率40%以上。K药单药治疗KRAS突变，PD-L1阳性患者，客观缓解率达到56.7%。可见，免疫治疗在KRAS突变患者中可能会取得意想不到的效果。

针对EGFR和BRAF等其他驱动癌症发展的突变，研究人员们已经成功开发了个体化的疗法。而作为史上最难攻破的基因突变KRAS，相信也会很快赶上其他突变基因的步伐，研制出可以临床应用的靶向药。而我们患者在病理确诊后，首先必须要做的事情是：基因检测，基因检测，基因检测，重要的事情说三遍！根据检测结果找到最适合我们的治疗方法。我们也期待新药早日上市，造福大众！

参考来源：

[1] Theclinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1

[2]Jude Canon et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature（2019）.

[3]TheKRASG12C Inhibitor, MRTX849, Provides Insight Toward Therapeutic Susceptibilityof KRAS Mutant Cancers in Mouse Models and Patients.CancerDiscov. 2019 Oct 28. pii: CD-19-1167. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1167

[4]Borghaei, H., et al.,Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

[5]Chengming Liu et al. The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant nonsmall cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increasedimmunogenicity.2019

[6]Eric Tran, et al.,T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer . N Engl J Med2016;375:2255-62.

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