专题笔谈晚期胰腺癌内科治疗策略
点击上方中国实用外科杂志 可以订阅哦！
晚期胰腺癌内科治疗策略
焦 锋，韩 婷，崔玖洁，王理伟
中国实用外科杂志2017,37(7):751-754
摘要
大多数胰腺癌病人确诊时已处于局部进展期或发生远处转移，无法接受手术治疗，预后较差。积极的药物治疗有利于延长生存期，改善生存质量。目前，以吉西他滨（GEM）为基础的药物治疗仍是晚期胰腺癌最主要的治疗方式。对于身体状态好的病人，一线治疗可选择的方案较多，如FOLFIRINOX、GEM联合白蛋白结合型紫杉醇、GEM联合氟尿嘧啶类等；而对于身体状态相对差的病人，可选择单药GEM或氟尿嘧啶类。对于适合的病人可以在化疗基础上联合靶向治疗，如GEM联合厄洛替尼等。二线治疗基于一线治疗方案后选择，推荐纳米脂质体伊立替康、GEM、氟尿嘧啶类等。未来应基于胰腺癌转化医学研究进展，突破传统诊疗思维，提高早期诊断率，将胰腺癌病人视为一个整体，重视微环境和免疫调节治疗，注重个体化精准治疗，开展新治疗方法的应用及新治疗靶点、新药物的研发，推荐病人参加临床试验。
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 上海交通大学胰腺癌诊治中心，上海 200127
通信作者：王理伟，E-mail：yzwlw@hotmail.com
胰腺癌预后极差，近年来发病率逐年上升，死亡率排在所有肿瘤的第4位［1］，预计2030年胰腺癌死亡率将升至第2位［2］。吸烟、高脂饮食和高体重指数可能是胰腺癌发病的主要危险因素［3］。另外，糖尿病、过量饮酒以及慢性胰腺炎等与胰腺癌的发生也有一定关系［3］。尽管外科手术切除肿瘤是延长生存期的最佳选择，但85%的胰腺癌病人确诊时已出现转移或处于局部进展期，无法接受手术治疗［4］。积极的药物治疗有利于延长生存期，提高生活质量，改善预后。最新分子靶向药物、细胞免疫治疗的研发和应用为胰腺癌的治疗带来了新的希望，但总体有效率仍较低［3］。本文就晚期胰腺癌内科治疗进展及药物治疗选择的策略做一概述（图1）。
1
晚期胰腺癌一线治疗进展
1.1 以吉西他滨（gemcitabine，GEM）为基础的化疗 1997年，一项Ⅲ期临床研究显示，GEM单药较5-氟尿嘧啶（5-FU）可使晚期胰腺癌病人的总生存期明显延长（1年存活率：18.0% vs. 6.0%），并显著改善病人生活质量（GEM组病人临床受益反应是5-FU组的近5倍）［5］。该研究奠定了GEM作为治疗晚期胰腺癌标准方案的地位。探索以GEM为基础的多种联合方案，包括联合氟尿嘧啶类［6-7］、铂类［8-9］、伊立替康［10-11］、多西紫杉醇以及培美曲塞［12］等，但总生存期较GEM单药均无明显改善。2013年，一项Ⅲ期临床研究（MPACT）显示，在GEM单药基础上联合白蛋白结合型紫杉醇（Nab-P）可显著延长病人中位总生存期（8.5个月 vs. 6.7个月，P<0.01），且联合用药的不良事件可接受并可管理［13］。基于该结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将GEM联合Nab-P治疗晚期胰腺癌的证据级别提高为I类。
1.2 以5-FU为基础的化疗 1996年以前，氟尿嘧啶类是治疗晚期胰腺癌的一线用药。以氟尿嘧类药物为基础的联合化疗方案中，PRODIGE研究比较了FOLFIRINOX（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）方案与GEM单药治疗转移性胰腺癌的疗效与安全性［14］，结果显示，应用前者的病人总生存期（11.1个月vs. 6.8个月）和无进展生存期（6.4个月vs. 3.3个月）均明显延长（P均＜0.001），但FOLFIRINOX方案毒性较大，尤其是化疗后发生骨髓抑制。但总体上，该毒性反应可以控制，可预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。因此，NCCN指南推荐FOLFIRINOX方案用于治疗身体状态好的晚期胰腺癌病人，或作为局部进展期胰腺癌新辅助化疗的推荐方案。
2013年，日本和中国台湾地区开展的GEST 研究探索了替吉奥在晚期胰腺癌一线治疗中的疗效，结果证实，单药替吉奥疗效并不劣于单药GEM（生存期：9.1个月 vs. 8.8 个月），且病人耐受性良好［15］。因此，替吉奥可作为晚期胰腺癌病人的标准治疗药物之一，但该项研究结果可能仅限于影响亚洲人群，仍需要进一步在其他人群中进行试验。而GEM联合替吉奥方案虽然在研究中表现出显著延长无进展生存期的趋势，但并未延长总生存期。
1.3 分子靶向治疗 2007年，一项Ⅲ期临床研究（NCIC-CTG）显示，与GEM单药比较，GEM联合厄洛替尼虽可延长病人总生存期（6.2个月vs. 5.9个月），但仅平均延长了0.3个月，且≥Ⅲ级不良反应发生率显著高于单药组［16］。据此，NCCN指南推荐GEM联合厄洛替尼作为体力状态良好的局部进展期或转移性胰腺癌病人的一线方案。然而，GEM联合其他靶向治疗药物，包括西妥昔单抗［17］、贝伐单抗［18］、尼妥珠单抗［19］等，均未显著超越标准GEM单药。仍有待于更进一步的研究来寻求更好的分子靶点。
2
晚期胰腺癌二线治疗进展
2016年，Lancet在线发表了NAPOLI-1更新数据，其中接受纳米脂质体伊立替康+5-FU/四氢叶酸（LV）和5-FU/LV治疗的病人的总生存期分别为6.1 个月和4.2个月，但纳米脂质体伊立替康单药较5-FU/LV并未明显改善生存（4.9 个月 vs. 4.2 个月，P=0.94）［20］。因此，纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV可作为GEM方案治疗后进展的转移性胰腺癌二线治疗选择。
3
晚期胰腺癌药物治疗选择策略
2014年，中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会组织制订了《胰腺癌综合诊治中国专家共识》（2014年版）（以下简称CSCO共识）［21］。同时，组织专家在全国范围内进行了巡讲，促进了胰腺癌的规范化诊治。基于近3年胰腺癌临床诊治领域取得的研究进展，该共识更新成果近期将以《CSCO胰腺癌指南》的形式公布。对于不可切除的局部进展期或转移性胰腺癌，积极的药物治疗有利于减轻病人症状、延长生存期和提高生活质量。基于CSCO共识和更新成果以及笔者医院治疗晚期胰腺癌的临床选择，根据病人的体能状态，推荐内科治疗方案如表1所示。
目前，晚期胰腺癌的药物治疗还处于瓶颈阶段，化疗仍是目前临床上最主要的治疗方式［22］。对于身体状态好的病人，一线治疗可选择的方案较多，如FOLFIRINOX、GEM联合Nab-P、GEM联合氟尿嘧啶类等；身体状态相对差的病人可以选择单药GEM或氟尿嘧啶类。对于适合的病人可以在化疗基础上联合靶向治疗，如GEM联合厄洛替尼等。二线治疗基于一线治疗方案后选择，推荐纳米脂质体伊立替康、GEM、氟尿嘧啶类及Nab-P等。未来应基于胰腺癌转化医学研究进展，突破传统诊疗思维，提高早期诊断率，将胰腺病人者视为一个整体，重视微环境和免疫调节治疗，注重个体化精准治疗，开展新治疗方法的应用及新治疗靶点、新药物的研发，推荐病人参加临床试验。
（参考文献略）
（2017-05-22收稿）
版权声明
本文为《中国实用外科杂志》原创文章。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明原文刊发于《中国实用外科杂志》，卷（期）：起止页码。谢谢合作！
点击
阅读原文
即刻体验中国实用外科杂志APP
