中南湘雅研究托法替布治疗斑秃的疗效及预测因素
斑秃（AA）是一常见的非瘢痕性脱发疾病，可影响头皮和其他毛发区域[1]，并对患者的外观和生活质量产生显著影响。AA的治疗具有较大的挑战性，目前的治疗方案（如外用/口服糖皮质激素、外用米诺地尔等）存在治疗成功率较低，复发比例较高等不足，且无法对所有类型的AA患者均有效（尤其是对症状严重、发病较早或合并特应质的患者）[2-4]。此外，一项研究表明，有相当一部分的AA患者在确诊后的第365天没有治疗记录，提示其对当前的治疗方案感到不满[5]。因此，亟需探索疗效更佳，且患者满意度更高的优化治疗方案。
近年来的研究表明，反应性 CD8+T 细胞和NK细胞可攻击毛囊并导致毛发脱落，从而在AA的发病机制中发挥重要作用。而托法替布作为一种JAK抑制剂，可通过阻断JAK -STAT 通路消除上游 IFN -γ、IL -2 和IL-15 等细胞因子的作用，干扰滤泡细胞和细胞毒性 CD8+NKG2D+T 细胞之间的正反馈回路，从而阻止疾病进展[7]。目前，已经有多项研究证实口服托法替布治疗AA具有良好的应用价值[7-10]。本研究是一项真实世界研究，旨在评估托法替布在真实临床场景中治疗AA的疗效和安全性，并探讨影响疗效的相关因素[11]。
注：
IFN：干扰素
IL：白介素
NK细胞：自然杀伤细胞
研究方法
研究设计
本研究回顾性收集与分析了2021年2月至2022年12月期间在中南大学湘雅医院皮肤科就诊的AA患者的临床及用药信息。
纳入标准：纳入的患者需具有AA的临床和皮肤镜特征，并且至少接受过3个月的托法替布治疗。
使用脱发严重程度评分工具（SALT）对疗效进行评估（S0：无脱发；S1：≤25%脱发；S2：26%-50%脱发；S3：51%-75%脱发；S4：76%-99%脱发；S5：100%脱发）。
用药方案
根据患者的体重给予不同剂量的托法替布：（1）对体重≥40kg者给与 5 mg bid；（2）体重＜40kg者给与5 mg/d。
相关定义
• 完全缓解（CR）：毛发完全再生（SALT分级S0）；
• 部分缓解（PR）：毛发显著再生 （SALT分级至少降低1级）；
• 无效：无明显的毛发再生（SALT分级无变化）；
• 恶化：脱发面积增加（SALT分级至少增加1级）；
• 有效：达到CR或PR。
研究结果
患者基线信息
研究共纳入125例AA患者，其中女性患者占61.6%，平均发病年龄为20岁，平均病程达36个月（最短2个月，最长360个月）；脱发类型以其中72.8%为斑片型，其次为全秃（AT）（23.2%）和普秃（AU）（4.0%）。99.2%的患者的基线SALT评分≥S2（26%-50%脱发）；52%的患者有体毛受累；约15%的患者观察到指甲异常。
84.8%的患者有用药史，包括局部药物治疗（糖皮质激素和米诺地尔）（100%）、口服激素（57.6%）及免疫抑制剂（5.1%）治疗。
疗效
随着时间的推移，整体人群的SALT评分显著下降。治疗3个月后，S0分级的患者比例显著增加（16.0% vs 0%），S3及以上分级的患者比例大幅减少（27.2% vs 74.4%），其中S5分级的患者仅剩1人（表1，图1）。整体有效率高达83.2%，其中CR达16.0%（表2）。
表1 托法替布治疗3个月前后SALT评分的变化
图1 托法替布治疗3个月前后SALT评分的变化
表2 托法替布治疗3个月后的有效率/无效率/恶化情况
疗效的预测因素
多因素分析的结果显示，患者的总病程越短（OR=0.193，95% CI=0.054–0.688；p=0.011），既往毛发再生情况越好（OR=5.312，95% CI=1.487–18.970；p=0.010），则达到良好预后的可能性更大。
表4 托法替布疗效预测因素的多因素分析
安全性
治疗期间未发生严重不良事件。大多数不良反应轻微且可控。
研究讨论
本研究纳入的患者发病年龄较早（平均20岁），病程较长（平均3年，最长可达30年），且病情较为严重【几乎所有患者均为中重度脱发（SALT评分≥S2）。近30%的患者为AU或AT；50%以上的患者有头皮外受累】；此外，多数患者已经对传统治疗产生抵抗（外用/口服激素、米诺地尔等）。针对上述治疗难度较大的患者，托法替布仍可以取得83.2%的有效率，并大幅降低SALT评分，且治疗期间安全性良好，证实托法替布是AA患者的有效替代治疗。
本研究的结果提示，病程越长，达到良好预后的概率越低。近年来有研究认为，活化的调节性T细胞（Tregs）可产生Notch Jag1，从而刺激毛囊干细胞的增殖和分化，并推动毛囊进入生长期，因此在毛发再生中起着至关重要的作用[12]。病程较长的AA患者对托法替布反应不佳可能与Tregs细胞数量的减少和功能耗竭有关[11]。因此，早期应用托法替布对提升疗效至关重要。因此，托法替布的用药优先级值得进一步考量。
值得注意的是，本研究采取的评估工具是SALT分级，这可能在一定程度上低估了患者对托法替布的反应和敏感性。事实上，托法替布在真实世界中的应用潜力值得进一步验证。本研究详细阐述了对托法替布有应答的AA患者的临床特征以及影响疗效的因素，这对AA的个体化治疗具有重要的意义。
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参考文献：
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