JAK抑制剂时代，斑秃治疗效果显著，联合用药更佳！
斑秃 (AA) 是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为导致斑片状或大面积脱发，会严重影响心理和社会生活质量，既往斑秃的治疗主要集中在免疫抑制策略上，如糖皮质激素、环孢菌素和局部免疫疗法，往往伴有明显的副作用，且疗效不一。
Janus激酶 (JAK) 抑制剂的引入标志着斑秃治疗模式的转变，为许多患者提供了更有针对性的治疗策略，并改善了治疗效果。在近日隆重召开的第33届欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会上，波兰华沙医科大学皮肤科系主任Lidia Rudnicka教授为我们解答了这一问题。
图1 Lidia Rudnicka教授演讲内容
JAK抑制剂疗效显著
Lidia Rudnicka教授分享到，斑秃是由自身免疫攻击毛囊引起的，特别是涉及毛囊周围区域，细胞毒性T细胞会干扰正常的毛发生长周期。这一过程的关键是激活JAK-STAT信号通路，该通路调节多种促炎细胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-15和IL-21。这些细胞因子与AA中出现的自身免疫反应有关[1]。
JAK抑制剂通过阻断Janus激酶 (JAK1、JAK2、JAK3和TYK2) 的活性发挥作用，而这些激酶对于通过STAT蛋白进行细胞因子信号传导至关重要。通过抑制这些激酶，JAK抑制剂可以阻止驱动炎症和免疫细胞激活的基因表达，从而减少对毛囊的自身免疫攻击。这种方法与传统疗法形成鲜明对比，传统疗法广泛抑制免疫系统，而不直接针对导致疾病的潜在途径[1]。
可以说，JAK抑制剂的开发代表了斑秃治疗领域的重大突破。目前，用于治疗斑秃的三种研究最多的 JAK抑制剂，即托法替尼、芦可替尼和巴瑞替尼，已在临床试验中显示出显著疗效：
托法替尼是一种JAK1/3抑制剂，是首批显示出良好效果的药物之一。在一项开放标签试验中，66%的患者在24周内实现了头发再生的显著改善，一些患者的头发几乎完全恢复[2]。
JAK1/2抑制剂芦可替尼也显示出了类似的效果。在一项针对中度至重度AA患者的试验中，超过一半的患者实现了有意义的头发再生，其中一些患者在短短三个月内就出现了头发再生[3]。
另一种JAK1/2抑制剂巴瑞替尼尤其具有前景，最近的随机对照试验表明，经过36周的治疗，很大一部分患者的头皮毛发再生率超过50%[4]。
可喜可贺的是，许多患者还报告生活质量、心理健康和自尊心得到改善，这凸显了这些药物的深远影响，而不仅仅是AA的身体症状。
JAK抑制剂与糖皮质激素的联合控制
那么，在JAK抑制剂时代，如何更好地管理斑秃呢？
在此，Lidia Rudnicka教授还分享了一例35岁伴有严重AA的男性特应性皮炎患者。
该患者患有特应性皮炎已长达十年之久，而AA则是最近3年才出现的，曾使用糖皮质激素激素治疗，但效果不佳。患者的四肢和脸部有弥漫性湿疹（湿疹面积严重指数EASI 20），头皮普遍脱发，眉毛和睫毛也受到影响，脱发严重程度工具（SALT）对AA的评分为100%。
予以该患者30mg qd的乌帕替尼。4个月后，该患者的AD和AA几乎完全消失。鉴于AD的治疗效果，患者继续服用乌帕替尼，并用加用了激素和5%米诺地尔。4周后，患者出现了头发再生的迹象，糖皮质激素治疗也随之停止。随后，患者的AA已实现长达6个月的缓解，目前仍在接受乌帕替尼单药治疗。
图2 (a) 涉及头皮的普遍性斑秃（斑秃严重程度工具SALT评分100）；（b）经过4个月的乌帕替尼治疗，发现斑秃几乎完全缓解；（c）在乌帕替尼治疗期间，斑秃复发；（d）乌帕替尼和全身及局部糖皮质激素联合治疗4周后，后颈部头发重新生长。4周后，糖皮质激素治疗中断
Lidia Rudnicka教授指出，使用JAK1抑制剂治疗对常规疗法耐药的AA有很好的效果。即使这些药物对AA有效，但在治疗过程中，病情仍有可能复发。患者可能会对治疗失败感到失望，从而中断治疗，但在这种情况下，更不宜中断JAK抑制剂的治疗，加用使用糖皮质激素等传统疗法可以控制复发。
全身和局部使用糖皮质激素类药物可以控制病情恶化，在接受JAK抑制剂治疗期间也可以安全使用。当AA活性得到控制后，可以停用糖皮质激素，继续使用JAK抑制剂维持AA缓解。
小结
最后，Lidia Rudnicka教授总结到：在JAK抑制剂时代，斑秃的治疗已转向更精确、更有效和量身定制的治疗。JAK抑制剂在逆转脱发方面表现出了显著的潜力，特别是对于患有严重或难治性疾病的患者。
然而，在这种新形势下，治疗斑秃需要一种深思熟虑的个性化方法，在疗效和安全性之间取得平衡，同时考虑到疾病的长期管理和患者的感受。随着研究的不断发展，JAK抑制剂代表着许多斑秃患者的希望，同样，我们皮肤科医师应该谨慎选择患者、监测患者并持续提供支持，以实现最佳结果。
参考文献：
[1]Gilhar, A., et al. "Alopecia areata: Animal models illuminate autoimmune pathogenesis and novel immunotherapeutic strategies." Autoimmunity Reviews, vol. 15, no. 7, 2016, pp. 726-735.
[2] Mackay-Wiggan, J., et al. "Oral ruxolitinib induces hair regrowth in patients with moderate-to-severe alopecia areata." Journal of Clinical Investigation, vol. 126, no. 11, 2016, pp. 5292-5297.
[3] Kennedy Crispin, M., et al. "Treatment of alopecia areata with tofacitinib: A randomized clinical trial." JAMA Dermatology, vol. 152, no. 4, 2016, pp. 351-358.
[4] Crispin, M. K., et al. "Treatment of alopecia areata with the JAK1/2 inhibitor baricitinib." JAMA Dermatology, vol. 154, no. 8, 2018, pp. 824-826.
