药物相互作用：xx他汀与环孢素，该如何选？
这是哆啦问药的第195期推送
*本文为「哆啦问药」原创内容
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大家好，我是陈默，一个想装进所有药学知识的临床药师。
药物相互作用是药师在临床工作中不可忽视的一个问题，小编所在的科室经常要面对肾移植术后还同时联用降脂药的患者。作为降脂界的一哥，他汀类药物可谓是占据了降脂治疗药物界的半壁江山，那么当他汀遇到免疫抑制剂，会发生怎样的火花呢？今天先介绍一下他汀与环孢素的相互作用。
翻一翻环孢素的药品说明书，在相互作用信息上，有如下一段话：
图1.cyclosporin drug information.图片来源：drugs.com截屏
从这个简短的介绍中可以看出环孢素联合使用他汀时，是存在相互作用的，可能会增加他汀类药物发生肌肉毒性的风险。那么众多他汀类药物，环孢素与之相互作用是否有区别呢？下面详细介绍一下。
一、他汀类药物介绍
他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，主要通过抑制体内胆固醇的合成，来达到降低血脂的目的，是目前临床上应用最为广泛的降脂药。根据药物上市的时间，目前可以分为3代，共7种药物，分别是：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀。
尽管属于同一类药物，但不同的他汀在药动学上存在很大的差异，且由于代谢途径略有不同，产生的药物相互作用也存在差异。
小编总结了各个他汀类的药动学特征，如下表1所示（点击可查看大图）：
表1.他汀类药物的药动学特征.OATP，有机阴离子转运多肽；BCRP，乳腺癌耐药蛋白
通过这个表格，可以得知：
参与他汀的转运体上：OATP参与了以上所有他汀的转运，而BCRP还参与了阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的转运。
参与他汀的代谢酶上：洛伐他汀、辛伐他汀主要经CYP3A4代谢，阿托伐他汀次之。氟伐他汀经CYP2C9代谢，匹伐他汀少量经CYP2C9、CYP2C8代谢，普伐他汀不经CYP肝药酶酶代谢。
二、环孢素
环孢素A是临床上器官移植术后应用广泛的一个免疫制剂, 属于钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）家族，有静脉和口服制剂，临床常用其口服制剂，吸收后主要分布在血浆，表观分布容积为3～5L/kg，血浆蛋白结合率为90%。经CYP3A在肝脏代谢，因此肝药酶抑制剂和诱导剂可以升高或降低其血药浓度。消除半衰期个体差异大，在一般人群中为10～30h，在体内主要经胆汁排泄，只有6%口服给药剂量经尿排泄，大约不到0.1%经尿以原型排出。
三、他汀+环孢素=？
尽管不是所有的他汀都主要经CYP3A4代谢，但是，环孢素不仅是CYP3A4的抑制剂和底物，也是CYP2C9、多种OATP(如OATP1B1、 OATP1B3)和BCRP的抑制剂，两者发生相互作用的机制较为复杂，不光可因代谢酶而发生相互作用，而且也可以通过非CYP机制(如抑制 OATP1B1和BCRP)产⽣相互作⽤，如匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。
因此，查阅目前的资料，小编发现，不管他汀的代谢途径如何，当与环孢素联用时，都会使得他汀的血药浓度增加，导致其所致肌病风险增加。但不同的他汀，环孢素对其影响有差异。
此外，他汀与环孢素的相互作用在于环孢素对他汀的影响，而他汀对环孢素血药浓度的影响则较小，因此，两者联用，主要需要注意的是他汀的不良反应风险：肌肉毒性。
四、如何选择他汀？
目前报道环孢素与他汀相互作用所致不良反应的案例以辛伐他汀居多，普伐他汀和氟伐他汀较少。在有关环孢素对他汀血药浓度影响的研究中，环孢素对洛伐他汀的影响相对而言更高。
尽管说明书不推荐环孢素与他汀联用，但当使用环孢素的患者需要进行降脂治疗时，我们可以选择相对影响较小的他汀。
以肾移植受者术后降脂治疗为例：
2013年KDIGO指南建议，氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀可用于移植患者。但是需要注意的是，FDA曾在2011年发布过黑框警告，指出，禁忌合并使用辛伐他汀和环孢素。
图2.图片来源：https://www.fda.gov
但目前的《中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）》以及uptodate建议，对于肌酸激酶和肝酶正常的稳定无症状而且对其而言无其他药物或者无法接受其他药物的患者，可以继续使用辛伐他汀和环孢素，并且每6～12个月监测一次CK。否则，建议将辛伐他汀换为其他他汀药物。
在小编查阅各个指南以及参考资料的过程中发现，使用环孢素的肾移植患者，他汀的目标剂量设定是存在差异的。结合目前查阅的资料，小编认为KDIGO和uptodate的建议可能更具有参考性：
对于接受环孢素治疗的患者，优选目标剂量为：氟伐他汀40mg/d、阿托伐他汀10mg/d、瑞舒伐他汀5mg/d、普伐他汀20mg/d和辛伐他汀20mg/d。以上剂量相比于没有使用环孢素的人群都是有所减量的。（具体剂量还需要结合患者肝肾功能）
最后，需要说明的是，尽管同属于CNIs类药物，他克莫司与他汀的相互作用则相比环孢素更小，而且对脂质代谢的影响也较环孢素更小，因此，更换CNIs也是一个可行的选择。
本文总结
1. 环孢素与他汀类药物联合用药时，环孢素可以通过多种途径升高他汀的血药浓度，增加他汀引起的不良反应风险；他汀对环孢素血药浓度的影响较少，可以忽略。
2. 对于使用环孢素的患者，需要联用他汀时，优选氟伐他汀或普伐他汀。
3. 辛伐他汀与环孢素相互作用的报道相对较多，仅在特殊情况下可选用，且剂量需要减量
4. 使用环孢素的肾移植受者，联合应用他汀时，目标剂量相较于未使用环孢素的受者需要减量，分别为：氟伐他汀40mg/d、阿托伐他汀10mg/d、瑞舒伐他汀5mg/d、普伐他汀20mg/d和辛伐他汀20mg/d。（具体剂量还需要结合患者肝肾功能）。
5. 他克莫司与他汀的相互作用影响较环孢素更小，更换CNIs也是一个可行的选择。
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编辑 | 陈默
审核 | 海宝药师
封面图片来源于https://pixabay.com
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主要参考资料：
1.洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、环孢素药品说明书
2.Migliozzi DR, Asal NJ. Clinical Controversy in Transplantation: Tacrolimus Versus Cyclosporine in Statin Drug Interactions. Ann Pharmacother. 2020 Feb;54(2):171-177. doi: 10.1177/1060028019871891. Epub 2019 Aug 23. PMID: 31441337.
3.成⼈肾移植后⾎脂异常-Uptodate
4.他汀类药物的肌⾁相关不良事件 - UpToDate
5.杜晓琳,王睿,冯仕银,黄娟,雍小兰.普伐他汀药代动力学与其他药物的相互作用研究概述[J].西南军医,2014,16(06):679-681.
6. 药物相互作用基础与临床（第3版）
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