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2020版ASCO晚期胰腺癌治疗指南更新！

admin10个月前 (02-03)皮肤科45

2020年8月5日，美国临床肿瘤协会（ASCO）公布了关于转移性胰腺癌的治疗指南更新并在线发表在《临床肿瘤学杂志》上，建议对治疗进展或经历不可忍受的毒性并且在一线治疗后可能进行进一步治疗的转移性胰腺癌患者，尽早进行基因检测。

对于转移性胰腺癌患者，检测MSI/MMR，BRCA和NTRK基因具有重要的意义。因为近两年胰腺癌的靶向治疗取得了突破性的进展，这些检测的结果可以帮助确定最有效的治疗方法（例如PARP抑制剂），以及是否有机会参与新药的临床研究，帮助患者获得更长的生存时间和更高的生活质量。

胰腺癌一线治疗更新

建议一：PS为0到1，身体状况良好，合并症情况良好，愿意接受更积极的治疗的患者，建议使用FOLFIRINOX（亚叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂方案。

建议二：PS为0到1，身体状况相对较好，合并症情况相对较好，愿意接受更积极的治疗的患者，建议吉西他滨加nab-紫杉醇。

建议三：PS为2，存在合并症，愿意接受更积极的治疗的患者建议单独使用吉西他滨或在吉西他滨中添加nab-紫杉醇，卡培他滨或厄洛替尼，并积极调整剂量和时间表以最大程度地降低毒性。

建议四：PS为3或合并症控制较差的患者应仅接受基于癌症的治疗，主要重点放在优化支持性护理的措施上。

胰腺癌二线治疗更新

建议一：对于携带 NTRK 融合蛋白的肿瘤患者，建议使用larotrectinib或entrectinib治疗。

建议二：建议将pembrolizumab（Keytruda）作为二线疗法，用于错配修复缺陷或微卫星不稳定性测试为阳性的患者。

建议三：对于具有胚系 BRCA1 或 BRCA2 突变并且已接受一线铂类化学疗法病情无进展至少持续16周，可以选择继续治疗化疗或使用 PARP 抑制剂olaparib。（注：对铂类化疗敏感的患者，继续化疗还是接受奥拉帕尼进行维持治疗需要医生和患者讨论决定，应考虑最大缓解和持续时间）。

建议四：PS为0至1，合并症相对轻微，一线治疗为FOLFIRINOX，愿意接受更积极的治疗的患者均可接受吉西他滨加白蛋白-紫杉醇作为二线治疗。

建议五：PS为0至1，合并症相对轻微，吉西他滨为基础方案的一线治疗愿意接受更积极的治疗的患者首选氟尿嘧啶+脂质体伊立替康或氟尿嘧啶+伊立替康（无法使用前者组合）作为二线治疗。

建议六：PS为0至1，合并症相对轻微，吉西他滨加白蛋白紫杉醇作为一线治疗，愿意接受更积极的治疗的患者均可接受氟尿嘧啶加奥沙利铂作为二线治疗方案。

建议七：PS为2，合并症不影响治疗，愿意接受更积极的治疗的患者，可选择吉西他滨或氟尿嘧啶可被视为二线治疗。

建议八：目前没有可推荐的具有明确的临床数据的三线治疗方案，鼓励参加临床试验。

晚期胰腺癌新药研究进展

1. BRCA突变：奥拉帕尼开启晚期胰腺癌治疗新纪元

奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的无进展生存期（7.4 vs 3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%。其中：1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34% vs 15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22.1% vs 9.6%），另外，奥拉帕尼组的客观缓解率（ORR）为23.1％，而安慰剂组仅为11.5％，其中两名接受奥拉帕尼治疗的患者完全缓解。奥拉帕尼组的平均反应持续时间为24.9个月，而安慰剂组仅为3.7个月。

2. PARP抑制剂：胰腺癌持续治疗的新选择

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法。PARP酶参与许多DNA修复过程，特别是与具有致病性BRCA突变的肿瘤与同源重组的缺陷相关。

2019年AACR年会上发表的正在进行的II期临床试验的中期分析，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂rucaparib（鲁卡替尼）有望作为晚期，铂敏感，BRCA或PALB2突变的胰腺癌的维持治疗方法。据估计，5-8%的胰腺癌患者BRCA1、BRCA2或PALB2存在致病性突变。

在42例晚期胰腺癌患者中，存在胚系或体细胞BRCA1、BRCA2或PALB2突变，接受了至少4个月的含铂化疗后病情没有进展，然后接受鲁卡替尼维持治疗。

在中期分析的结果显示：

mPFS为278天(9.3月)；所有患者ORR为37.8%；可评估患者的ORR为41.1%；8周时的DCR为89.5%。

3. KRAS突变：AMG510

AMG 510是第一个达到临床阶段的KRAS G12C抑制剂！首次人体结果显示KRAS突变实体瘤的初步安全性，耐受性数据和抗肿瘤活性！

FDA批准AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变，AMG510打开了历史性的缺口，也让我们看到了攻破胰腺癌的希望。

除了安进公司的AMG 510外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治疗可以减缓在移植了KRAS-突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。

这种联合疗法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同样到了证实，这位患者在手术后，接受了几次化疗，但不幸的是癌症复发并转移了，目前已经没有很好的治疗方案。

这名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治疗，令患者和医生震惊的是，奇迹出现了，2个月内，患者的胰腺癌标志物CA 19-9的血液水平下降了95％。4个月后，他体内的癌症数量减少了50％。对于胰腺癌来说，这是一个非常了不起的反应！

4. NRG1-双特异性抗体

2020年7月，FDA授予zenorcutuzumab（MCLA-128）孤儿药地位，用于治疗胰腺癌患者。

Zenocutuzumab是一种非常强大的双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1（NRG1）或NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的胰腺癌患者效果显著。

在具有NRG1基因融合的先前治疗过的胰腺癌患者的早期研究发现，2名接受治疗的患者均有明显的肿瘤缩小，其中1位患者在第8周的肿瘤直径减少了44％，在治疗五个月后缩小了54%。另一位患者在第6周的肿瘤直径减少了22％。

接受zenocutuzumab治疗的一名患有ATP1B1 - NRG1基因融合的52岁男性胰腺癌患者，在接受了7个月的治疗后获得了部分缓解。

在一位34岁的ATP1B1-NRG1阳性年轻男性胰腺癌患者中，接受zenocutuzumab治疗的7个月后，病情控制稳定。

NRG1及其伴侣基因之间的融合比较罕见，大约存在于0.5％至1.5％的胰腺导管腺癌中。目前zenocutuzumab正在进行1/2期临床试验，代号为eNRGy研究（NCT02912949）。该研究将评估该药物作为NRG1基因融合阳性癌症的单药治疗的安全性和抗肿瘤活性，包括胰腺癌，非小细胞肺癌和其他实体瘤患者。

5. NTRK突变：拉罗替尼和恩曲替尼

拉罗替尼：

2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）的一项最新数据显示，针对具有特定突变靶点-NTRK融合的传奇抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）可以很好地抵抗多种携带突变的胃肠道（GI）癌症，包括臭名昭著的胰腺癌。

研究中的14名患者试验结果显示：消化道肿瘤亚组的总缓解率为43％，其中1名胰腺癌患者有部分反应，另1名病情稳定。